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Cancer Cell ; 31(6): 771-789.e6, 2017 06 12.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28609656

RESUMO

Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is a highly malignant, heterogeneous cancer with poor treatment options. We found that mitochondrial dysfunction and oxidative stress trigger a niche favoring cholangiocellular overgrowth and tumorigenesis. Liver damage, reactive oxygen species (ROS) and paracrine tumor necrosis factor (Tnf) from Kupffer cells caused JNK-mediated cholangiocellular proliferation and oncogenic transformation. Anti-oxidant treatment, Kupffer cell depletion, Tnfr1 deletion, or JNK inhibition reduced cholangiocellular pre-neoplastic lesions. Liver-specific JNK1/2 deletion led to tumor reduction and enhanced survival in Akt/Notch- or p53/Kras-induced ICC models. In human ICC, high Tnf expression near ICC lesions, cholangiocellular JNK-phosphorylation, and ROS accumulation in surrounding hepatocytes are present. Thus, Kupffer cell-derived Tnf favors cholangiocellular proliferation/differentiation and carcinogenesis. Targeting the ROS/Tnf/JNK axis may provide opportunities for ICC therapy.


Assuntos
Neoplasias dos Ductos Biliares/metabolismo , Colangiocarcinoma/metabolismo , Células de Kupffer/metabolismo , Sistema de Sinalização das MAP Quinases , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo , Animais , Neoplasias dos Ductos Biliares/patologia , Hidroxianisol Butilado/uso terapêutico , Carcinogênese , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Transformação Celular Neoplásica/efeitos dos fármacos , Colangiocarcinoma/patologia , Humanos , Células de Kupffer/efeitos dos fármacos , Fígado/efeitos dos fármacos , Fígado/patologia , Camundongos , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/metabolismo , Mitocôndrias/fisiologia , Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismo , Receptores do Fator de Necrose Tumoral/genética , Receptores do Fator de Necrose Tumoral/metabolismo , Transdução de Sinais , Microambiente Tumoral
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