RESUMO
5-Aryl-4-carboxamide-1,3-oxazoles are a novel, potent and selective series of GSK-3 inhibitors. The optimization of the series to yield compounds with cell activity and brain permeability is described.
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Oxazóis/química , Oxazóis/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Animais , Transtorno Bipolar/tratamento farmacológico , Encéfalo/metabolismo , Quinase 3 da Glicogênio Sintase/metabolismo , Humanos , Modelos Moleculares , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery of a novel series of 2-(4-pyridyl)thienopyridinone GSK-3ß inhibitors is reported. X-ray crystallography reveals its binding mode and enables rationalization of the SAR. The initial optimization of the template for improved cellular activity and predicted CNS penetration is also presented.
Assuntos
Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Linhagem Celular , Sistema Nervoso Central/efeitos dos fármacos , Sistema Nervoso Central/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Descoberta de Drogas , Glicogênio Sintase Quinase 3 beta , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Permeabilidade/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridonas/síntese química , Piridonas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/químicaRESUMO
The discovery and hit-to-lead exploration of a novel series of selective IKK-ß kinase inhibitors is described. The initial lead fragment 3 was identified by pharmacophore-directed virtual screening. Homology model-driven SAR exploration of the template led to potent inhibitors, such as 12, which demonstrate efficacy in cellular assays and possess encouraging developability profiles.
Assuntos
Amidas/química , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Indóis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Administração Oral , Amidas/síntese química , Amidas/farmacocinética , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Quinase I-kappa B/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The identification and progression of a potent and selective series of isoquinoline inhibitors of IkappaB kinase-beta (IKK-beta) are described. Hit-generation chemistry based on IKK-beta active-site knowledge yielded a weakly potent but tractable chemotype that was rapidly progressed into a series with robust enzyme and cellular activity and significant selectivity over IKK-alpha.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Isoquinolinas/química , Isoquinolinas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Humanos , Quinase I-kappa B/química , Quinase I-kappa B/metabolismo , Concentração Inibidora 50 , Isoquinolinas/metabolismo , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismoRESUMO
The synthesis and SAR of a novel series of IKK2 inhibitors are described. Modification around the hinge binding region of the 7-azaindole led to a series of potent and selective inhibitors with good cellular activity.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Trifosfato de Adenosina/química , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/químicaRESUMO
A potent and selective series of 2-amino-3,5-diarylbenzamide inhibitors of IKK-alpha and IKK-beta is described. The most potent compounds are 8h, 8r and 8v, with IKK-beta inhibitory potencies of pIC(50) 7.0, 6.8 and 6.8, respectively. The series has excellent selectivity, both within the IKK family over IKK-epsilon, and across a wide variety of kinase assays. The potency of 8h in the IKK-beta enzyme assay translates to significant cellular activity (pIC(50) 5.7-6.1) in assays of functional and mechanistic relevance.
Assuntos
Benzamidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Benzamidas/química , Inibidores Enzimáticos/química , Ligação de Hidrogênio , Modelos MolecularesRESUMO
The identification and hit-to-lead exploration of a novel, potent and selective series of substituted benzimidazole-thiophene carbonitrile inhibitors of IKK-epsilon kinase is described. Compound 12e was identified with an IKK-epsilon enzyme potency of pIC(50) 7.4, and has a highly encouraging wider selectivity profile, including selectivity within the IKK kinase family.
Assuntos
Benzimidazóis/síntese química , Benzimidazóis/farmacologia , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/farmacologia , Ligação de Hidrogênio , Cinética , Modelos Moleculares , Tiofenos/química , Difração de Raios XRESUMO
The discovery, synthesis, potential binding mode, and in vitro kinase profile of several pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potent kinase inhibitors are discussed.
