RESUMO
Glutamic acid derived hydroxamates were identified as potent and selective inhibitors of procollagen C-proteinase, an essential enzyme for the processing of procollagens to fibrillar collagens. Such compounds have potential therapeutic application in the treatment of fibrosis.
Assuntos
Proteínas Morfogenéticas Ósseas/metabolismo , Glutamatos/síntese química , Glutamatos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metaloendopeptidases/metabolismo , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteína Morfogenética Óssea 1 , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Indicadores e Reagentes , Cinética , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The parallel synthesis of novel inhibitors of procollagen C-terminal proteinase is described. The synthetic strategy allowed for the facile synthesis of a large number of side-chain diversified diamino acid hydroxamates, of which the D-diaminopropionic acid derivatives were shown to be single digit nanomolar PCP inhibitors.
Assuntos
Proteínas Morfogenéticas Ósseas/antagonistas & inibidores , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteína Morfogenética Óssea 1 , Indicadores e Reagentes , Cinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A discussion of the solid-phase synthesis of ornithine derived sulfonamide hydroxamic acids is illustrated. These analogues are shown to be potent, non-peptide inhibitors of procollagen C-proteinase (PCP).
Assuntos
Proteínas Morfogenéticas Ósseas/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Ornitina/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Aminoácidos/química , Proteína Morfogenética Óssea 1 , Proteínas Morfogenéticas Ósseas/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metaloendopeptidases/metabolismo , Ornitina/análogos & derivados , Ornitina/química , Ornitina/farmacologia , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
A solid-phase approach to the rapid synthesis of di- and tripeptide-like hydroxamic acids is presented. These compounds are shown to be potent inhibitors of procollagen C-proteinase (PCP).
Assuntos
Proteínas Morfogenéticas Ósseas/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Sequência de Aminoácidos , Proteína Morfogenética Óssea 1 , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologiaRESUMO
A non-peptide library of 2001 compounds has been prepared utilizing solid-phase techniques. The split/combine method was demonstrated to work well to form mixtures of compounds based on 3-amino-5-hydroxybenzoic acid as a core structure. The benzoic acid of the core structure served as the attachment point for the resin and the amino and hydroxy positions were variably substituted.
