RESUMO
2-(4-Amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole (5F203, NSC 703786) lysylamide belongs to a novel mechanistic class of antitumor agents. It elicits activity against ovarian, breast, kidney and colorectal cancer models. In sensitive breast cancer cells, 5F203 activates aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling. Herein, we evaluate the role of AhR in 5F203 activity in two ovarian cancer cell lines: IGROV-1 (sensitive to 5F203), SKOV-3 (resistant to this agent). In addition, cancer cells have been isolated from ascites fluid of ovarian cancer patients; sensitivity to 5F203 and concurrent AhR signal transduction has been examined in ascites-isolated ovarian cancer patients' cells. 5F203 induced enhanced CYP1A1 expression, AhR translocation and ROS formation in IGROV-1 cells and ascites-isolated ovarian cancer cells that were sensitive to 5F203. In IGROV-1 cells 5F203-induced ROS formation was accompanied by JNK, ERK and P38MAPK phosphorylation, DNA damage and cell cycle arrest prior to apoptosis. In contrast, 5F203 failed to induce CYP1A1 expression, AhR translocation or oxidative stress in 5F203-resistant SKOV-3 cells, or in ovarian cancer ascites cells inherently resistant to this agent. We propose that AhR may represent a new molecular target in the treatment of ovarian tumors and 5F203 may exemplify a potential novel treatment. Furthermore, putative biomarkers of sensitivity to this agent have been identified.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Neoplasias Ovarianas/metabolismo , Tiazóis/farmacologia , Apoptose/efeitos dos fármacos , Western Blotting , Caspase 3/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Células Cultivadas , Ciclina D1/metabolismo , Citocromo P-450 CYP1A1/genética , Dano ao DNA/efeitos dos fármacos , Feminino , Citometria de Fluxo , Humanos , Microscopia Confocal , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismoRESUMO
El tratamiento del carcinoma epidermoide de vulva es eminentemente quirúrgico, con excelentes resultados en estadios iniciales. Sin embargo, cuando la enfermedad se halla localmente avanzada, la eficacia de la cirugía decae significativamente, siendo la recurrencia local una situación sumamente frecuente a pesar del mayor esfuerzo quirúrgico. Objetivos: Evaluar en un estudio prospectivo la respuesta local a un esquema combinado y simultáneo de quimioterapia y radioterapia en el carcinoma epidermoide de vulva localmente avanzado o recidivado. Material y métodos: Ocho pacientes portadoras de carcinoma epidermoide de vulva localmente avanzado o recidivado fueron sometidas a un protocolo de quimioterapia y radioterapia simultáneas entre julio de 1993 y noviembre de 1994. El criterio de inclusión más importante fue la presencia de tumor vulvar (primario o recidivado) que invadiera estructuras vecinas o que, sin invadirlas, se hallase tan próximo a ellas que requiriera una cirugía exenterativa o no permitiera garantizar un margen de tejido libre satisfactorio sin recurrir a ella. Seis pacientes presentaban tumor primario y dos, recidivas posquirúrgicas. La media del tamaño tumoral fue de 7 cm. (rango 3-15 cm) y la media de superficie tumoral fue de 35 cm (rango 6-150 cm3). Se valoró la respuesta local y la toxicidad aguda al tratamiento. El esquema utilizado consistió en mitomicyn c 10 mg/m2/24 hs. día 1, y 5-fluoruracilo 800 mg/m2/24 hs. en infusión endovenosa continua días 1 a 4. Este esquema se repitió cada 21 días por dos ciclos. Se empleó telecobaltoterapia sobre tumor primario, regiones inguinales y pelvis con una dosis total de 45 -50 Gy., comenzando el día 1 de inicio del esquema...
Assuntos
Humanos , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Carcinoma de Células Escamosas/tratamento farmacológico , Quimioterapia Combinada , Tratamento Farmacológico/estatística & dados numéricos , Recidiva Local de Neoplasia/tratamento farmacológico , Neoplasias Vulvares/tratamento farmacológico , Carcinoma de Células Escamosas/radioterapia , Tratamento Farmacológico/normas , Fluoruracila/efeitos adversos , Fluoruracila/uso terapêutico , Mitomicina/uso terapêutico , Recidiva Local de Neoplasia/radioterapia , Neoplasias Vulvares/radioterapia , Neoplasias Vulvares/cirurgiaRESUMO
El tratamiento del carcinoma epidermoide de vulva es eminentemente quirúrgico, con excelentes resultados en estadios iniciales. Sin embargo, cuando la enfermedad se halla localmente avanzada, la eficacia de la cirugía decae significativamente, siendo la recurrencia local una situación sumamente frecuente a pesar del mayor esfuerzo quirúrgico. Objetivos: Evaluar en un estudio prospectivo la respuesta local a un esquema combinado y simultáneo de quimioterapia y radioterapia en el carcinoma epidermoide de vulva localmente avanzado o recidivado. Material y métodos: Ocho pacientes portadoras de carcinoma epidermoide de vulva localmente avanzado o recidivado fueron sometidas a un protocolo de quimioterapia y radioterapia simultáneas entre julio de 1993 y noviembre de 1994. El criterio de inclusión más importante fue la presencia de tumor vulvar (primario o recidivado) que invadiera estructuras vecinas o que, sin invadirlas, se hallase tan próximo a ellas que requiriera una cirugía exenterativa o no permitiera garantizar un margen de tejido libre satisfactorio sin recurrir a ella. Seis pacientes presentaban tumor primario y dos, recidivas posquirúrgicas. La media del tamaño tumoral fue de 7 cm. (rango 3-15 cm) y la media de superficie tumoral fue de 35 cm (rango 6-150 cm3). Se valoró la respuesta local y la toxicidad aguda al tratamiento. El esquema utilizado consistió en mitomicyn c 10 mg/m2/24 hs. día 1, y 5-fluoruracilo 800 mg/m2/24 hs. en infusión endovenosa continua días 1 a 4. Este esquema se repitió cada 21 días por dos ciclos. Se empleó telecobaltoterapia sobre tumor primario, regiones inguinales y pelvis con una dosis total de 45 -50 Gy., comenzando el día 1 de inicio del esquema...(AU)
