RESUMO
Sphingosine kinase (SPHK) catalyzes sphingosine 1-phosphate production, promoting cell survival and reducing apoptosis in isolated rat pancreatic islets. Glucose, the primary islet beta-cell growth factor and insulin secretagogue, increased islet SPHK activity by 3- to 5-fold following acute (1 h) or prolonged (7 days) stimulation. Prolonged stimulation of islets with glucose induced SPHK1a and SPHK2 mRNA levels; there were no changes in SPHK protein expression. To isolate the metabolic effects of glucose on SPHK activation, islets were stimulated with glucose analogs or metabolites. 2-deoxy-D-glucose (2-DG), an analog phosphorylated by glucokinase but not an effective energy source, activated SPHK similarly to glucose. In contrast, 3-o-methylglucose (3-oMeG), which is transported but neither phosphorylated nor metabolized, did not increase islet SPHK activity. Glyceraldehyde and alpha-ketoisocaproic acid (KIC), metabolites that stimulate glycolysis and the citric acid cycle, respectively, did not activate islet SPHK. Moreover, inorganic phosphate blocked glucose-induced SPHK activation. A role for SPHK activity in beta-cell growth was confirmed when small interfering (si)SPHK2 RNA transfection reduced rat insulinoma INS-1e cell SPHK levels and activity and cell growth. Glucose induced an early and sustained increase in islet SPHK activity that was dependent on glucose phosphorylation, but independent of ATP generation or new protein biosynthesis. Glucose-supported beta-cell growth appears to be in part mediated by SPHK activity.
Assuntos
Trifosfato de Adenosina , Glucose/farmacologia , Células Secretoras de Insulina/efeitos dos fármacos , Células Secretoras de Insulina/metabolismo , Fosfotransferases (Aceptor do Grupo Álcool)/genética , Fosfotransferases (Aceptor do Grupo Álcool)/metabolismo , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/genética , Técnicas de Silenciamento de Genes , Células Secretoras de Insulina/citologia , Células Secretoras de Insulina/enzimologia , Fosfotransferases (Aceptor do Grupo Álcool)/deficiência , RNA Interferente Pequeno/genética , Ratos , Fatores de TempoRESUMO
No disponible
Assuntos
Humanos , Feminino , Idoso , Apêndice , Doenças do Ceco , Mucocele , Tomografia Computadorizada por Raios XRESUMO
Tras un período de lavado de 2 semanas libre de fármacos y otras 2 semanas de administración de un placebo se han incluido un total de 114 pacientes, mayores de 18 años, diagnosticados de hipertensión arterial (HTA) leve a moderada (presión arterial diastólica [PAD]: 90-119 mmHg). El diseño del estudio fue simple ciego y se comparó la eficacia y tolerancia de amlodipino (AML), con un rango de 5-10 mg en dosis única diaria, frente a nifedipino GITS (NGITS), con un rango de 30-60 mg también en dosis única diaria, durante 2 meses de tratamiento. Se realizaron 2 monitorizaciones de la presión arterial durante 24 horas (MAPA) a cada paciente, una basal, al finalizar la fase placebo, y otra final, transcurridos los 2 meses de tratamiento activo; asimismo para la MAPA final se consideraron 2 subgrupos de pacientes distribuidos aleatoriamente: un subgrupo control o de referencia (incluyendo finalmente 39 MAPA válidos) que tomaron la medicación el día en que se les colocaba la grabadora, y un segundo subgrupo que omitieron la dosis del fármaco correspondiente el día que les era colocado el dispositivo grabador de la MAPA (con 41 MAPA válidos analizados). A cada paciente se le efectuaron controles semanales de la presión arterial (PA), frecuencia cardíaca (FC) y acontecimientos adversos, así como electrocardiograma y analítica (bioquímica y hematimetría) al comienzo y a la finalización del estudio. Se consideró hipertenso, mediante el criterio de a MAPA, todo paciente con una PA media (PAM) en el registro de 24 horas igual o superior a 135 mmHg de PA sistólica (PAS) y 85 mmHg de PAD. El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo mediante el protocolo por "intención de tratar" (ITT). Una vez obtenida la MAPA basal, 94 pacientes pasaron a la fase de tratamiento activo, siendo asignados aleatoriamente a alguno de los 2 grupos de tratamiento: 47 fueron incluidos en el grupo de pacientes tratados con AML y 47 fueron incluidos en el grupo tratado con NGITS.La PA, mediante la toma casual, se redujo de 163,3/100,3 a 138,7/87,4 mmHg en el grupo tratado con AML (p < 0,001) y de 163,2/99,7 a 139,9/86 mmHg en el tratado con NGITS (p < 0,001). La FC inicial y final con AML fue de 75,2 y 73,5 lpm, respectivamente (p = 0,128), mientras que con NGITS fue de 76,8 y de 77,2 lpm (p = 0,707), siendo estadísticamente significativas las diferencias entre las FC iniciales obtenidas para cada tratamiento (p = 0,017).No hubo diferencias significativas entre ambos tratamientos en las determinaciones analíticas. Comparando los resultados de la MAPA, para ambos tratamientos y para los subgrupos con y sin omisión de la última dosis se obtuvo que únicamente en el caso de un perfecto cumplimiento terapéutico ambos fármacos reducían de manera similar la PA de los pacientes en el estudio. Sin embargo, cuando se omitió una dosis, el descenso de PAS, PAD y PAM fue superior, en términos absolutos, en los pacientes tratados con AML, siendo, además, estadísticamente significativa la diferencia entre ambos tratamientos en el descenso conseguido de la PAS durante el período nocturno (p = 0,046) (AU)
