RESUMO
Multitarget approaches, i.e., addressing two or more targets simultaneously with a therapeutic agent, are hypothesized to offer additive therapeutic benefit for the treatment of neurodegenerative diseases. Validated targets for the treatment of Parkinson's disease are, among others, the A2A adenosine receptor (AR) and the enzyme monoamine oxidase B (MAO-B). Additional blockade of brain A1 ARs may also be beneficial. We recently described 8-benzyl-substituted tetrahydropyrazino[2,1-f]purinediones as a new lead structure for the development of such multi-target drugs. We have now designed a new series of tetrahydropyrazino[2,1-f]purinediones to extensively explore their structure-activity-relationships. Several compounds blocked human and rat A1 and A2AARs at similar concentrations representing dual A1/A2A antagonists with high selectivity versus the other AR subtypes. Among the best dual A1/A2AAR antagonists were 8-(3-(4-chlorophenyl)propyl)-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (41, Ki human A1: 65.5nM, A2A: 230nM; Ki rat A1: 352nM, A2A: 316nM) and 1,3-dimethyl-8-((2-(thiophen-2-yl)thiazol-4-yl)methyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (57, Ki human A1: 642nM, A2A: 203nM; Ki rat A1: 166nM, A2A: 121nM). Compound 57 was found to be well water-soluble (0.7mg/mL) at a physiological pH value of 7.4. One of the new compounds showed triple-target inhibition: (R)-1,3-dimethyl-8-(2,1,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (49) was about equipotent at A1 and A2AARs and at MAO-B (Ki human A1: 393nM, human A2A: 595nM, IC50 human MAO-B: 210nM) thus allowing future in vivo explorations of the intended multi-target approach.
Assuntos
Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/farmacologia , Inibidores da Monoaminoxidase/farmacologia , Monoaminoxidase/metabolismo , Purinas/farmacologia , Pirazinas/farmacologia , Receptor A2A de Adenosina/metabolismo , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/síntese química , Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina/química , Animais , Células CHO , Cricetulus , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Estrutura Molecular , Inibidores da Monoaminoxidase/síntese química , Inibidores da Monoaminoxidase/química , Purinas/síntese química , Purinas/química , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Água/químicaRESUMO
The simpler, the better: H(3) histamine receptor (H(3)R) are of interest as therapeutic targets in cognitive and somnolence disorders. Here, lead optimization of H(3)R inverse agonists bearing a thiazolo[5,4-c]piperidine group gave rise to a clinical candidate with a much simpler unprecedented benzamide scaffold, displaying decreased hERG activity while maintaining high brain receptor occupancies.
Assuntos
Agonistas dos Receptores Histamínicos/química , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Animais , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacocinética , Benzamidas/farmacologia , Células CACO-2 , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacocinética , Humanos , Masculino , Piperidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Transativadores/metabolismo , Regulador Transcricional ERGAssuntos
Antidepressivos/farmacologia , Cognição/efeitos dos fármacos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Tiazóis/farmacologia , Animais , Antidepressivos/síntese química , Antidepressivos/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/químicaAssuntos
Benzeno/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Oxazóis/química , Pirrolidinas/química , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Células CACO-2 , Linhagem Celular , Transtornos Cognitivos/tratamento farmacológico , Agonismo Inverso de Drogas , Humanos , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Oxazóis/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacocinéticaRESUMO
H(3)R inverse agonists based on an aminopropoxy-phenyloxazoline framework constitute highly valuable druglike lead compounds that display efficacy in a mouse model of recognition memory.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/farmacologia , Oxazóis/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Células CHO , Células CACO-2 , Linhagem Celular , Cricetinae , Cricetulus , Desenho de Fármacos , Agonismo Inverso de Drogas , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/química , Humanos , Imidazóis/química , Camundongos , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/química , Córtex Pré-Frontal/efeitos dos fármacos , Ratos , Ratos Wistar , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Receptores Acoplados a Proteínas G/fisiologia , Animais , Proteínas de Ligação ao GTP/fisiologia , Humanos , Ligantes , Receptores de Canabinoides/efeitos dos fármacos , Receptores de Canabinoides/genética , Receptores de Canabinoides/fisiologia , Receptores Acoplados a Proteínas G/química , Receptores Acoplados a Proteínas G/efeitos dos fármacos , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Gestão de RiscosRESUMO
The synthesis and in vitro binding of several new arginine-containing C3aR ligands are reported. DMPK properties and functional activities of selected compounds have been evaluated. One compound is shown to be active in an in vivo model of airway inflammation after aerosol administration.
Assuntos
Arginina/farmacologia , Ativação do Complemento/efeitos dos fármacos , Proteínas de Membrana/metabolismo , Receptores de Complemento/metabolismo , Aerossóis/administração & dosagem , Animais , Arginina/análogos & derivados , Arginina/síntese química , Inflamação/induzido quimicamente , Inflamação/patologia , Ligantes , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Modelos Biológicos , Ligação Proteica , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Mucosa Respiratória/patologia , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de TempoRESUMO
The synthesis and structure-activity relationships against the C3a receptor of a series of substituted aminopiperidine derivatives are reported. DMPK properties and functional activities of selected compounds are described. The compounds obtained are the first non-arginine ligands of C3aR.
