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Oncotarget ; 6(7): 5382-411, 2015 Mar 10.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25742784

RESUMO

The efficacy of anti-angiogenic therapies on cancer patients is limited by the emergence of drug resistance, urging the search for second-generation drugs. In this study, we screened an academic chemical library (DCM, University of Grenoble-Alpes) and identified a leader molecule, COB223, that inhibits endothelial cell migration and proliferation. It inhibits also Lewis lung carcinoma (LLC/2) cell proliferation whereas it does not affect fibroblast proliferation. The anti-angiogenic activity of COB223 was confirmed using several in vitro and in vivo assays. In a mouse LLC/2 tumor model, ip administration of doses as low as 4 mg/kg COB223 efficiently reduced the tumor growth rate. We observed that COB223 inhibits endothelial cell ERK1/2 phosphorylation induced by VEGF, FGF-2 or serum and that it acts downstream of PKC and upstream of Ras. This molecule represents a novel anti-angiogenic and anti-tumorigenic agent with an original mechanism of action that deserves further development as an anti-cancer drug.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Carbamatos/farmacologia , Carcinoma Pulmonar de Lewis/prevenção & controle , Transformação Celular Neoplásica/efeitos dos fármacos , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Neovascularização Patológica/prevenção & controle , Sulfonamidas/farmacologia , Fator A de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Proteínas ras/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Apoptose/efeitos dos fármacos , Western Blotting , Carbamatos/síntese química , Carcinoma Pulmonar de Lewis/irrigação sanguínea , Carcinoma Pulmonar de Lewis/patologia , Movimento Celular/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Transformação Celular Neoplásica/metabolismo , Transformação Celular Neoplásica/patologia , Células-Tronco Embrionárias/citologia , Células-Tronco Embrionárias/efeitos dos fármacos , Células-Tronco Embrionárias/metabolismo , Endotélio Vascular/citologia , Endotélio Vascular/efeitos dos fármacos , Endotélio Vascular/metabolismo , Fibroblastos/citologia , Fibroblastos/efeitos dos fármacos , Fibroblastos/metabolismo , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Técnicas Imunoenzimáticas , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Nus , Neovascularização Patológica/patologia , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Pele/citologia , Pele/efeitos dos fármacos , Pele/metabolismo , Sulfonamidas/síntese química , Células Tumorais Cultivadas , Fator A de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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