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1.
J Med Chem ; 55(21): 9240-54, 2012 Nov 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22974325

RESUMO

The cognitive impairments observed in Alzheimer's disease (AD) are in part a consequence of reduced acetylcholine (ACh) levels resulting from a loss of cholinergic neurons. Preclinically, serotonin 4 receptor (5-HT(4)) agonists are reported to modulate cholinergic function and therefore may provide a new mechanistic approach for treating cognitive deficits associated with AD. Herein we communicate the design and synthesis of potent, selective, and brain penetrant 5-HT(4) agonists. The overall goal of the medicinal chemistry strategy was identification of structurally diverse clinical candidates with varying intrinsic activities. The exposure-response relationships between binding affinity, intrinsic activity, receptor occupancy, drug exposure, and pharmacodynamic activity in relevant preclinical models of AD were utilized as key selection criteria for advancing compounds. On the basis of their excellent balance of pharmacokinetic attributes and safety, two lead 5-HT(4) partial agonist candidates 2d and 3 were chosen for clinical development.


Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Transtornos Cognitivos/tratamento farmacológico , Indóis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Piranos/síntese química , Agonistas do Receptor 5-HT4 de Serotonina/síntese química , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Doença de Alzheimer/psicologia , Animais , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , AMP Cíclico/biossíntese , Cães , Agonismo Parcial de Drogas , Células HEK293 , Haplorrinos , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/farmacocinética , Indóis/farmacologia , Células Madin Darby de Rim Canino , Masculino , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Permeabilidade , Piperidinas/farmacocinética , Piperidinas/farmacologia , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Piranos/farmacocinética , Piranos/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores 5-HT4 de Serotonina/metabolismo , Agonistas do Receptor 5-HT4 de Serotonina/farmacocinética , Agonistas do Receptor 5-HT4 de Serotonina/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade
2.
Biomarkers ; 17(6): 524-31, 2012 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22672085

RESUMO

Adult rats were treated acutely with peripheral kainic acid (KA), and changes in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA and protein were tracked over time across multiple brain regions. Despite robust elevation in both mRNA and protein in multiple brain regions, plasma BDNF was unchanged and cerebrospinal fluid (CSF) BDNF levels remained undetectable. Primary neurons were then treated with KA. BDNF was similarly elevated within neurons, but was undetectable in neuronal media. Thus, while deficits in BDNF signaling have been implicated in a number of diseases, these data suggest that extracellular concentrations of BDNF may not be a facile biomarker for changes in neurons.


Assuntos
Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/sangue , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/genética , Expressão Gênica , Hipocampo/metabolismo , Animais , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patologia , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/líquido cefalorraquidiano , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/metabolismo , Células Cultivadas , Plexo Corióideo/patologia , Hipocampo/patologia , Humanos , Ácido Caínico , L-Lactato Desidrogenase/metabolismo , Masculino , Neurônios/enzimologia , Neurônios/metabolismo , Cultura Primária de Células , RNA Mensageiro/genética , RNA Mensageiro/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Convulsões/sangue , Convulsões/líquido cefalorraquidiano , Convulsões/induzido quimicamente
3.
Bioorg Med Chem Lett ; 22(10): 3392-7, 2012 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22542194

RESUMO

A series of 2-(1H-pyrazol-1-yl)pyridines are described as inhibitors of ALK5 (TGFß receptor I kinase). Modeling compounds in the ALK5 kinase domain enabled some optimization of potency via substitutions on the pyrazole core. One of these compounds PF-03671148 gave a dose dependent reduction in TGFß induced fibrotic gene expression in human fibroblasts. A similar reduction in fibrotic gene expression was observed when PF-03671148 was applied topically in a rat wound repair model. Thus these compounds have potential utility for the prevention of dermal scarring.


Assuntos
Cicatriz/prevenção & controle , Descoberta de Drogas , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Pele/efeitos dos fármacos , Animais , Modelos Moleculares , Fosforilação , Ratos , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I
4.
J Med Chem ; 51(21): 7010-4, 2008 Nov 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-18921992

RESUMO

4-((1 R,2 R)-2-Hydroxycyclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile [PF-0998425, (-)- 6a] is a novel, nonsteroidal androgen receptor antagonist for sebum control and treatment of androgenetic alopecia. It is potent, selective, and active in vivo. The compound is rapidly metabolized systemically, thereby reducing the risk of unwanted systemic side effects due to its primary pharmacology. (-)- 6a was tested negative in the 3T3 NRU assay, validating our rationale that reduction of conjugation might reduce potential phototoxicity.


Assuntos
Antagonistas de Receptores de Andrógenos , Cicloexanóis/síntese química , Cicloexanóis/farmacologia , Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Fármacos Fotossensibilizantes/síntese química , Fármacos Fotossensibilizantes/farmacologia , Pele , Cristalografia por Raios X , Cicloexanóis/química , Desenho de Fármacos , Ligantes , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Nitrilas/química , Fármacos Fotossensibilizantes/química , Receptores Androgênicos/química , Receptores Androgênicos/metabolismo , Pele/efeitos dos fármacos , Pele/metabolismo , Esteroides/química , Relação Estrutura-Atividade
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