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1.
J Med Chem ; 57(4): 1236-51, 2014 Feb 27.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24456245

RESUMO

SGLT2 inhibitors deuterated at sites susceptible to oxidative metabolism were found to have a slightly longer tmax and half-life (t1/2), dose-dependent increase in urinary glucose excretion (UGE) in rats, and slightly superior effects on UGE in dogs while retaining similar in vitro inhibitory activities against hSGLT2. In particular, deuterated compound 41 has the potential to be a robust long-acting antidiabetic agent.


Assuntos
Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Glicosídeos/química , Glicosídeos/farmacologia , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Animais , Glicosídeos/síntese química , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Transportador 2 de Glucose-Sódio , Espectrometria de Massas por Ionização por Electrospray
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(15): 4465-70, 2011 Aug 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21737266

RESUMO

A series of C-aryl glucosides with various substituents at the 4'-position of the distal aryl ring have been synthesized and evaluated for inhibition of hSGLT1 and hSGLT2. Introduction of alkyl or alkoxy substituents at the 4'-position was found to improve SGLT2 potency, whereas introduction of a hydrophilic group at this position was deleterious. Compounds with alkoxy-, cycloalkoxy- or cycloalkenyloxy-ethoxy scaffolds exhibited good inhibitory activity and high selectivity toward SGLT2. Selected compounds were investigated for in vivo efficacy.


Assuntos
Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Glucosídeos/química , Hipoglicemiantes/química , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Glucosídeos/síntese química , Glucosídeos/uso terapêutico , Humanos , Hipoglicemiantes/síntese química , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Transportador 1 de Glucose-Sódio/antagonistas & inibidores , Transportador 1 de Glucose-Sódio/metabolismo , Transportador 2 de Glucose-Sódio/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
3.
Bioorg Med Chem ; 18(12): 4422-32, 2010 Jun 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20576578

RESUMO

A series of 2-substituted C-aryl glucosides have been synthesized and evaluated for inhibition of hSGLT1 and hSGLT2. Introduction of an appropriate ortho substituent at the proximal phenyl ring adjacent to the glycosidic bond was found to improve SGLT2 inhibitory activity and dramatically increase selectivity for hSGLT2 over hSGLT1. Selected compounds were investigated for in vivo efficacy.


Assuntos
Glucosídeos/química , Hipoglicemiantes/química , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Linhagem Celular , Glucosídeos/síntese química , Glucosídeos/farmacologia , Humanos , Hipoglicemiantes/síntese química , Hipoglicemiantes/farmacologia , Transportador 1 de Glucose-Sódio/antagonistas & inibidores , Transportador 1 de Glucose-Sódio/metabolismo , Transportador 2 de Glucose-Sódio/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
4.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(24): 6877-81, 2009 Dec 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19896374

RESUMO

A series of novel O-spiroketal C-arylglucosides have been prepared and evaluated in cell-based functional assays for activity against human sodium-dependent glucose co-transporters 1 and 2 (SGLT1 and 2). The core spiro[isobenzofuran-1,2'-pyran] structure proved to be an effective scaffold for diversification and a number of compounds with single digit nanomolar potency and high selectivity have been synthesized. Compound 5a promoted glucosuria when administered in vivo in rats and produced a significant blood glucose reduction effect.


Assuntos
Benzofuranos/química , Glucosídeos/química , Piranos/química , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Compostos de Espiro/química , Animais , Benzofuranos/farmacologia , Glicemia/efeitos dos fármacos , Glucosídeos/farmacologia , Glicosúria/induzido quimicamente , Humanos , Piranos/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Compostos de Espiro/farmacologia
5.
Bioorg Med Chem Lett ; 19(19): 5632-5, 2009 Oct 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19700318

RESUMO

Two series of O-spiro C-aryl glucosides were synthesized and tested for inhibition of hSGLT1 and hSGLT2. 6'-O-Spiro C-aryl glucosides exhibited potent in vitro hSGLT2 inhibitory activity but 2'-O-spiro C-aryl glucosides showed no in vitro hSGLT2 inhibitory activity at a screening concentration of 1microM.


Assuntos
Glucosídeos/química , Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose , Compostos de Espiro/química , Glucose/metabolismo , Glucosídeos/síntese química , Glucosídeos/farmacologia , Humanos , Transportador 1 de Glucose-Sódio/antagonistas & inibidores , Transportador 1 de Glucose-Sódio/metabolismo , Transportador 2 de Glucose-Sódio/metabolismo , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/farmacologia
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