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Infect Immun ; 88(11)2020 10 19.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32817331

RESUMO

Group A Streptococcus (GAS) is a human-specific pathogen and major cause of disease worldwide. The molecular pathogenesis of GAS, like many pathogens, is dependent on the coordinated expression of genes encoding different virulence factors. The control of virulence regulator/sensor (CovRS) two-component system is a major virulence regulator of GAS that has been extensively studied. More recent investigations have also involved regulator of Cov (RocA), a regulatory accessory protein to CovRS. RocA interacts, in some manner, with CovRS; however, the precise molecular mechanism is unknown. Here, we demonstrate that RocA is a membrane protein containing seven transmembrane helices with an extracytoplasmically located N terminus and cytoplasmically located C terminus. For the first time, we demonstrate that RocA directly interacts with itself (RocA) and CovS, but not CovR, in intact cells. Single amino acid replacements along the entire length of RocA disrupt RocA-RocA and RocA-CovS interactions to significantly alter the GAS virulence phenotype as defined by secreted virulence factor activity in vitro and tissue destruction and mortality in vivo In summary, we show that single amino acid replacements in a regulatory accessory protein can affect protein-protein interactions to significantly alter the virulence of a major human pathogen.


Assuntos
Proteínas de Bactérias/genética , Fasciite Necrosante/microbiologia , Histidina Quinase/genética , Miosite/microbiologia , Proteínas Repressoras/genética , Infecções Estreptocócicas/microbiologia , Streptococcus pyogenes/genética , Transativadores/genética , Sequência de Aminoácidos , Substituição de Aminoácidos , Animais , Proteínas de Bactérias/química , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Sítios de Ligação , Clonagem Molecular , Escherichia coli/genética , Escherichia coli/metabolismo , Fasciite Necrosante/metabolismo , Fasciite Necrosante/mortalidade , Fasciite Necrosante/patologia , Feminino , Expressão Gênica , Regulação Bacteriana da Expressão Gênica , Vetores Genéticos/química , Vetores Genéticos/metabolismo , Histidina Quinase/química , Histidina Quinase/metabolismo , Humanos , Camundongos , Mutação , Miosite/metabolismo , Miosite/mortalidade , Miosite/patologia , Ligação Proteica , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas , Estrutura Secundária de Proteína , Proteínas Repressoras/química , Proteínas Repressoras/metabolismo , Infecções Estreptocócicas/metabolismo , Infecções Estreptocócicas/mortalidade , Infecções Estreptocócicas/patologia , Streptococcus pyogenes/crescimento & desenvolvimento , Streptococcus pyogenes/metabolismo , Streptococcus pyogenes/patogenicidade , Análise de Sobrevida , Transativadores/química , Transativadores/metabolismo , Virulência
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