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1.
J Med Chem ; 61(21): 9473-9499, 2018 11 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30074795

RESUMO

Cyclophilins are a family of peptidyl-prolyl isomerases that are implicated in a wide range of diseases including hepatitis C. Our aim was to discover through total synthesis an orally bioavailable, non-immunosuppressive cyclophilin (Cyp) inhibitor with potent anti-hepatitis C virus (HCV) activity that could serve as part of an all oral antiviral combination therapy. An initial lead 2 derived from the sanglifehrin A macrocycle was optimized using structure based design to produce a potent and orally bioavailable inhibitor 3. The macrocycle ring size was reduced by one atom, and an internal hydrogen bond drove improved permeability and drug-like properties. 3 demonstrates potent Cyp inhibition ( Kd = 5 nM), potent anti-HCV 2a activity (EC50 = 98 nM), and high oral bioavailability in rat (100%) and dog (55%). The synthetic accessibility and properties of 3 support its potential as an anti-HCV agent and for interrogating the role of Cyp inhibition in a variety of diseases.


Assuntos
Ciclofilinas/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Administração Oral , Antivirais/administração & dosagem , Antivirais/química , Antivirais/farmacocinética , Antivirais/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Ciclofilinas/química , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Lactonas/administração & dosagem , Lactonas/química , Lactonas/farmacocinética , Lactonas/farmacologia , Modelos Moleculares , Conformação Proteica , Compostos de Espiro/administração & dosagem , Compostos de Espiro/química , Compostos de Espiro/farmacocinética , Compostos de Espiro/farmacologia
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 21(1): 271-5, 2011 Jan 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21112782

RESUMO

Hit compound 1, a selective noradrenaline re-uptake transporter (NET) inhibitor was optimised to build in potency at the serotonin re-uptake transporter (SERT) whilst maintaining selectivity against the dopamine re-uptake transporter (DAT). During the optimisation of 1 it became clear that selectivity against the Kv11.1 potassium ion channel (hERG) was also a parameter for optimisation within the series. Discrete structural changes to the molecule as well as a lowering of global cLogP successfully increased the hERG selectivity to afford compound 11 m, which was efficacious in a mouse model of inflammatory pain, complete Freund's adjuvant (CFA) induced thermal hyperalgesia and a rat model of neuropathic pain, spinal nerve ligation (SNL) induced mechanical allodynia.


Assuntos
Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/química , Tropanos/química , Animais , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Dopamina/antagonistas & inibidores , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Dopamina/metabolismo , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Masculino , Camundongos , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Norepinefrina/metabolismo , Dor/tratamento farmacológico , Piridinas/síntese química , Piridinas/uso terapêutico , Ratos , Ratos Wistar , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Tropanos/síntese química , Tropanos/uso terapêutico
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