RESUMO
A series of bicyclic pyridones were identified as potent inhibitors of catechol O-methyltransferase (COMT). Substituted benzyl groups attached to the basic nitrogen of the core scaffold gave the most potent inhibitors within this series. Rat pharmacokinetic studies showed medium to high levels of clearance for this series, but with high free fraction due to remarkably low levels of protein and tissue binding. In rat biomarker studies, levels of unbound drug exposure are seen in the brain, which exceed their respective IC50s, leading to changes in the levels of dopamine metabolites in a manner consistent with COMT inhibition.
RESUMO
The simpler, the better: H(3) histamine receptor (H(3)R) are of interest as therapeutic targets in cognitive and somnolence disorders. Here, lead optimization of H(3)R inverse agonists bearing a thiazolo[5,4-c]piperidine group gave rise to a clinical candidate with a much simpler unprecedented benzamide scaffold, displaying decreased hERG activity while maintaining high brain receptor occupancies.
Assuntos
Agonistas dos Receptores Histamínicos/química , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Animais , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacocinética , Benzamidas/farmacologia , Células CACO-2 , Agonistas dos Receptores Histamínicos/farmacocinética , Humanos , Masculino , Piperidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Transativadores/metabolismo , Regulador Transcricional ERGAssuntos
Antidepressivos/farmacologia , Cognição/efeitos dos fármacos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Tiazóis/farmacologia , Animais , Antidepressivos/síntese química , Antidepressivos/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/químicaAssuntos
Benzeno/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Oxazóis/química , Pirrolidinas/química , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Células CACO-2 , Linhagem Celular , Transtornos Cognitivos/tratamento farmacológico , Agonismo Inverso de Drogas , Humanos , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Oxazóis/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacocinéticaRESUMO
H(3)R inverse agonists based on an aminopropoxy-phenyloxazoline framework constitute highly valuable druglike lead compounds that display efficacy in a mouse model of recognition memory.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/farmacologia , Oxazóis/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/química , Animais , Células CHO , Células CACO-2 , Linhagem Celular , Cricetinae , Cricetulus , Desenho de Fármacos , Agonismo Inverso de Drogas , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3/química , Humanos , Imidazóis/química , Camundongos , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/química , Córtex Pré-Frontal/efeitos dos fármacos , Ratos , Ratos Wistar , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
SAR around 4,6-diaminopyrimidine derivatives allowed the discovery of the first potent dual M(3) antagonists and PDE4 inhibitors. Various chemical modulations around that scaffold led to the discovery of ucb-101333-3 which is characterized by the most interesting profile on both targets.
