RESUMO
Arc/Arg3.1 is robustly induced by plasticity-producing stimulation and specifically targeted to stimulated synaptic areas. To investigate the role of Arc/Arg3.1 in synaptic plasticity and learning and memory, we generated Arc/Arg3.1 knockout mice. These animals fail to form long-lasting memories for implicit and explicit learning tasks, despite intact short-term memory. Moreover, they exhibit a biphasic alteration of hippocampal long-term potentiation in the dentate gyrus and area CA1 with an enhanced early and absent late phase. In addition, long-term depression is significantly impaired. Together, these results demonstrate a critical role for Arc/Arg3.1 in the consolidation of enduring synaptic plasticity and memory storage.
Assuntos
Proteínas do Citoesqueleto/fisiologia , Memória/fisiologia , Proteínas do Tecido Nervoso/fisiologia , Plasticidade Neuronal/fisiologia , Sinapses/fisiologia , Análise de Variância , Animais , Aprendizagem da Esquiva/fisiologia , Comportamento Animal , Southern Blotting/métodos , Western Blotting/métodos , Condicionamento Clássico/fisiologia , Proteínas do Citoesqueleto/deficiência , Relação Dose-Resposta à Radiação , Estimulação Elétrica/métodos , Potenciais Pós-Sinápticos Excitadores/genética , Potenciais Pós-Sinápticos Excitadores/fisiologia , Hipocampo/citologia , Técnicas In Vitro , Ácido Caínico , Masculino , Aprendizagem em Labirinto/fisiologia , Camundongos , Camundongos Knockout , Proteínas do Tecido Nervoso/deficiência , Plasticidade Neuronal/genética , Neurônios/fisiologia , Técnicas de Patch-Clamp/métodos , Convulsões/induzido quimicamente , Convulsões/metabolismo , Comportamento Espacial/fisiologia , Sinapses/genética , Fatores de TempoRESUMO
Aneuploidies are common chromosomal defects that result in growth and developmental deficits and high levels of lethality in humans. To gain insight into the biology of aneuploidies, we manipulated mouse embryonic stem cells and generated a trans-species aneuploid mouse line that stably transmits a freely segregating, almost complete human chromosome 21 (Hsa21). This "transchromosomic" mouse line, Tc1, is a model of trisomy 21, which manifests as Down syndrome (DS) in humans, and has phenotypic alterations in behavior, synaptic plasticity, cerebellar neuronal number, heart development, and mandible size that relate to human DS. Transchromosomic mouse lines such as Tc1 may represent useful genetic tools for dissecting other human aneuploidies.
Assuntos
Aneuploidia , Cromossomos Humanos Par 21 , Modelos Animais de Doenças , Síndrome de Down , Engenharia Genética , Camundongos Transgênicos , Animais , Comportamento Animal , Encéfalo/patologia , Contagem de Células , Linhagem Celular , Quimera , Síndrome de Down/genética , Síndrome de Down/fisiopatologia , Embrião de Mamíferos/citologia , Ossos Faciais/patologia , Feminino , Expressão Gênica , Marcadores Genéticos , Cardiopatias Congênitas/embriologia , Hipocampo/fisiopatologia , Humanos , Potenciação de Longa Duração , Ativação Linfocitária , Masculino , Aprendizagem em Labirinto , Memória , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Neurônios/citologia , Análise de Sequência com Séries de Oligonucleotídeos , Fenótipo , Crânio/patologia , Células-Tronco , Transmissão Sináptica , Linfócitos T/imunologiaRESUMO
The identification of the genetic determinants specifying neuronal networks in the mammalian brain is crucial for the understanding of the molecular and cellular mechanisms that ultimately control cognitive functions. Here we have generated a targeted allele of the LIM-homeodomain-encoding gene Lhx7 by replacing exons 3-5 with a LacZ reporter. In heterozygous animals, which are healthy, fertile and have no apparent cellular deficit in the forebrain, b-galactosidase activity reproduces the pattern of expression of the wild-type Lhx7 locus. However, homozygous mutant mice show severe deficits in forebrain cholinergic neurons (FCNs), while other classes of forebrain neurons appear unaffected. Using the LacZ reporter as a marker, we show that in LHX7-deficient mice FCN progenitors survive but fail to generate cholinergic interneurons in the striatum and cholinergic projection neurons in the basal forebrain. Analysis of behaviour in a series of spatial and non-spatial learning and memory tasks revealed that FCN ablation in Lhx7 mutants is associated with severe deficits in spatial but only mild impairment of non-spatial learning and memory. In addition, we found no deficit in long-term potentiation in mutant animals, suggesting that FCNs modulate hippocampal function independently of its capacity to store information. Overall our experiments demonstrate that Lhx7 expression is required for the specification or differentiation of cholinergic forebrain neurons involved in the processing of spatial information.
Assuntos
Núcleo Basal de Meynert/anormalidades , Núcleo Basal de Meynert/metabolismo , Fibras Colinérgicas/metabolismo , Proteínas de Homeodomínio/genética , Deficiências da Aprendizagem/metabolismo , Transtornos da Memória/metabolismo , Prosencéfalo/metabolismo , Acetilcolina/metabolismo , Animais , Núcleo Basal de Meynert/patologia , Morte Celular/genética , Diferenciação Celular/genética , Fibras Colinérgicas/patologia , Corpo Estriado/anormalidades , Corpo Estriado/metabolismo , Corpo Estriado/patologia , Giro Denteado/metabolismo , Giro Denteado/fisiopatologia , Modelos Animais de Doenças , Genes Reporter/genética , Proteínas de Homeodomínio/metabolismo , Interneurônios/metabolismo , Interneurônios/patologia , Proteínas com Homeodomínio LIM , Óperon Lac/genética , Deficiências da Aprendizagem/genética , Deficiências da Aprendizagem/fisiopatologia , Potenciação de Longa Duração/genética , Masculino , Transtornos da Memória/genética , Transtornos da Memória/fisiopatologia , Camundongos , Camundongos Knockout , Malformações do Sistema Nervoso/genética , Malformações do Sistema Nervoso/metabolismo , Malformações do Sistema Nervoso/fisiopatologia , Prosencéfalo/fisiopatologia , Fatores de TranscriçãoRESUMO
We have investigated synaptic function in the hippocampus in mice of different ages carrying a null mutation in the PrP gene. Experiments carried out in vivo and in vitro in two laboratories revealed no differences in the ability of juvenile and young adult control and PrP-null mice to express long-term potentiation, paired-pulse facilitation, or posttetanic potentiation in either the dentate gyrus or in the CA1 region. However, we found a significant reduction in the level of posttetanic potentiation and long-term potentiation in the CA1 region of aged PrP-null mice. These results are discussed in relationship to reported increased levels of oxidative stress in older PrP-null mice.
Assuntos
Hipocampo/fisiologia , Potenciação de Longa Duração/fisiologia , Príons/genética , Fatores Etários , Análise de Variância , Animais , Estimulação Elétrica/métodos , Eletrodos Implantados , Potenciais Pós-Sinápticos Excitadores/fisiologia , Técnicas In Vitro , Potenciação de Longa Duração/genética , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Análise de RegressãoRESUMO
Spatial learning of transgenic mice is often assessed in the Morris watermaze, where mice must use distant cues to locate a submerged platform. Such learning is confounded by species-specific noncognitive swimming strategies. Factor analysis permits cognitive and noncognitive strategies to be disentangled and their association with electrophysiological phenomena to be investigated.