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Blood ; 118(18): 4957-62, 2011 Nov 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21890643

RESUMO

WHIM syndrome is a rare congenital immunodeficiency disorder characterized by warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis (neutropenia because of impaired egress from the BM); most patients also have severe panleukopenia. Because WHIM syndrome is caused by mutations in the chemokine receptor CXCR4 that result in increased agonist-dependent signaling, we hypothesized that the CXCR4 antagonist plerixafor (Mozobil [Genyzme Corporation], AMD3100), might be an effective treatment. To test this, we enrolled 3 unrelated adult patients with the most common WHIM mutation, CXCR4(R334X), in a phase 1 dose-escalation study. Plerixafor increased absolute lymphocyte, monocyte, and neutrophil counts in blood to normal without significant side effects in all 3 patients. Peak responses occurred at 3-12 hours after injection and waned by 24 hours after injection which tracked the drug's pharmacokinetics. All 3 cell types increased in a dose-dependent manner with the rank order of responsiveness absolute lymphocyte > monocyte > neutrophil. These data provide the first pharmacologic evidence that panleukopenia in WHIM syndrome is caused by CXCL12-CXCR4 signaling-dependent leukocyte sequestration, and support continued study of plerixafor as mechanism-based therapy in this disease. This study is registered at http://www.clinicaltrials.gov as NCT00967785.


Assuntos
Compostos Heterocíclicos/uso terapêutico , Síndromes de Imunodeficiência/tratamento farmacológico , Linfopenia/tratamento farmacológico , Verrugas/tratamento farmacológico , Adolescente , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Fármacos Anti-HIV/administração & dosagem , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Fármacos Anti-HIV/uso terapêutico , Benzilaminas , Contagem de Células Sanguíneas , Ciclamos , Relação Dose-Resposta a Droga , Feminino , Compostos Heterocíclicos/administração & dosagem , Compostos Heterocíclicos/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Síndromes de Imunodeficiência/sangue , Síndromes de Imunodeficiência/complicações , Síndromes de Imunodeficiência/genética , Leucócitos/efeitos dos fármacos , Leucócitos/patologia , Linfopenia/complicações , Linfopenia/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Doenças da Imunodeficiência Primária , Receptores CXCR4/antagonistas & inibidores , Receptores CXCR4/genética , Resultado do Tratamento , Verrugas/sangue , Verrugas/complicações , Verrugas/genética , Adulto Jovem
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