RESUMO
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Imidazóis/química , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Amidas/química , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Assuntos
Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ligação de Hidrogênio , Indóis/síntese química , Indóis/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Oxazóis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.