Nintedanib selectively inhibits the activation and tumour-promoting effects of fibroblasts from lung adenocarcinoma patients.

BACKGROUND: Nintedanib is a clinically approved multikinase receptor inhibitor to treat non-small cell lung cancer with adenocarcinoma (ADC) histology in combination with docetaxel, based on the clinical benefits reported on ADC but not on squamous cell carcinoma (SCC), which are the two most common histologic lung cancer subtypes. METHODS: We examined the potential role of tumour-associated fibroblasts (TAFs) in the differential effects of nintedanib in ADC and SCC. Because TAFs are largely quiescent and activated in histologic sections, we focused on the antifibrotic effects of nintedanib on TAFs stimulated with the potent fibroblast activator TGF-ß1, which is upregulated in lung cancer. RESULTS: Nintedanib dose-dependently inhibited the TGF-ß1-induced expression of a panel of pro-fibrotic activation markers in both ADC-TAFs and control fibroblasts derived from uninvolved lung parenchyma, whereas such inhibition was very modest in SCC-TAFs. Remarkably, nintedanib abrogated the stimulation of growth and invasion in a panel of carcinoma cell lines induced by secreted factors from activated TAFs in ADC but not SCC, thereby supporting that TGF-ß signalling and aberrant TAF-carcinoma cross-talk is regulated by different mechanisms in ADC and SCC. CONCLUSIONS: These results reveal that nintedanib is an effective inhibitor of fibrosis and its associated tumour-promoting effects in ADC, and that the poor antifibrotic response of SCC-TAFs to nintedanib may contribute to the differential clinical benefit observed in both subtypes. Our findings also support that preclinical models based on carcinoma-TAF interactions may help defining the mechanisms of the poor antifibrotic response of SCC-TAFs to nintedanib and testing new combined therapies to further expand the therapeutic effects of this drug in solid tumours.

Fe de errores de “Implicación de la alteración en la regulación de la ciclooxigenasa-2 sobre la formación de miofibroblastos en la fibrogénesis pulmonar” / No disponible

Introducción: Se ha descrito la existencia de una disminución en la expresión de ciclooxigenasa 2 (COX-2) y de prostaglandina-E2 (PGE-2) en la fibrogénesis pulmonar. La PGE-2 es un mediador antifibrótico. Los miofibroblastos desempeñan un importante papel en la fibrogénesis. Los miofibroblastos pueden formarse a partir de fibroblastos (transición fibroblasto-miofibroblasto) y de células epiteliales (transición epitelio-mesenquimal). El objetivo es estudiar la expresión de COX-2 y la síntesis de PGE2 en la inducción de la formación de miofibroblastos.Métodos: Mediante biopsia pulmonar se obtuvieron fibroblastos normales de sujetos con neumotórax (n=5) y fibroblastos de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (n=5). Para el estudio de la función epitelial se utilizaron células epiteliales inmortales A549. Se realizó inmunohistoquímica (IHC) y Western blot para la determinación de COX-2 y α-SMA (marcador de miofibroblastos). Mediante ELISA se estudio la síntesis de PGE2. La proliferación celular se valoró mediante la incorporación nuclear de un análogo de nucleósido.Resultados: Los fibroblastos de la FPI presentan mayores niveles de ß-SMA comparados con los fibroblastos control. Ambos presentan una expresión indetectable de COX-2. Después de la estimulación con interleucina 1ß (IL-1ß), los fibroblastos control expresan mayores niveles de COX-2 que los fibroblastos fibróticos. Los miofibroblastos detectados mediante IHC no expresaron COX-2. Los fibroblastos tratados con TGF-ß1 expresan α-SMA, en forma, dosis y tiempo dependiente, tanto en fibroblastos fibróticos como en controles. A549 tratadas con TGF-ß1 cambian su fenotipo, expresando fibras de estrés relacionadas con la formación de miofibroblastos (α-SMA+). Los miofibroblastos obtenidos de tratar fibroblatos o A549 con TGF-ß1 muestran un descenso de los niveles de COX-2 y PGE-2 tras estimulación con IL-1ß. No hubo variaciones en la proliferación celular(AU)

Conclusiones: Los miofibroblastos se caracterizan por una alteración en la regulación de la expresión de COX-2 y en la síntesis de PGE-2, tanto en los transformados a partir de fibroblastos como de células epiteliales(AU)