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1.
J Med Chem ; 51(23): 7348-51, 2008 Dec 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19012391

RESUMO

SAR on HTS hits 1 and 2 led to the potent, Notch-1-sparing GSI 9, which lowered brain Abeta in Tg2576 mice at 100 mg/kg po. Converting the metabolically labile methyl groups in 9 to trifluoromethyl groups afforded the more stable analogue 10, which had improved in vivo potency. Further side chain modification afforded the potent Notch-1-sparing GSI begacestat (5), which was selected for development for the treatment of Alzheimer's disease.


Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Receptor Notch1/metabolismo , Sulfonamidas/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Doença de Alzheimer/enzimologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Peptídeos beta-Amiloides/metabolismo , Animais , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/química
2.
J Med Chem ; 50(23): 5535-8, 2007 Nov 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17948978

RESUMO

N1-Arylsulfonyltryptamines have been identified as 5-HT6 receptor ligands. In particular, N1-(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-sulfonyl)tryptamine (11q) is a high affinity, potent full agonist (5-HT6 Ki = 2 nM, EC50 = 6.5 nM, Emax = 95.5%). Compound 11q is selective in a panel of over 40 receptors and ion channels, has good pharmacokinetic profile, has been shown to increase GABA levels in the rat frontal cortex, and is active in the schedule-induced polydipsia model for obsessive compulsive disorders.


Assuntos
Receptores de Serotonina/metabolismo , Agonistas do Receptor de Serotonina/síntese química , Tiazóis/química , Triptaminas/síntese química , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Cães , Lobo Frontal/metabolismo , Haplorrinos , Humanos , Técnicas In Vitro , Camundongos , Microdiálise , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ensaio Radioligante , Ratos , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacocinética , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacologia , Solubilidade , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Triptaminas/química , Triptaminas/farmacocinética , Triptaminas/farmacologia , Ácido gama-Aminobutírico/metabolismo
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