Fenofibrate Increases the Population of Non-Classical Monocytes in Asymptomatic Chagas Disease Patients and Modulates Inflammatory Cytokines in PBMC.

Chronic Chagas disease cardiomyopathy (CCC) is the most important clinical manifestation of infection with Trypanosma cruzi (T. cruzi) due to its frequency and effects on morbidity and mortality. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) infiltrate the tissue and differentiate into inflammatory macrophages. Advances in pathophysiology show that myeloid cell subpopulations contribute to cardiac homeostasis, emerging as possible therapeutic targets. We previously demonstrated that fenofibrate, PPARα agonist, controls inflammation, prevents fibrosis and improves cardiac function in a murine infection model. In this work we investigated the spontaneous release of inflammatory cytokines and chemokines, changes in the frequencies of monocyte subsets, and fenofibrate effects on PBMC of seropositive patients with different clinical stages of Chagas disease. The results show that PBMC from Chagas disease patients display higher levels of IL-12, TGF-ß, IL-6, MCP1, and CCR2 than cells from uninfected individuals (HI), irrespectively of the clinical stage, asymptomatic (Asy) or with Chagas heart disease (CHD). Fenofibrate reduces the levels of pro-inflammatory mediators and CCR2 in both Asy and CHD patients. We found that CHD patients display a significantly higher percentage of classical monocytes in comparison with Asy patients and HI. Besides, Asy patients have a significantly higher percentage of non-classical monocytes than CHD patients or HI. However, no difference in the intermediate monocyte subpopulation was found between groups. Moreover, monocytes from Asy or CHD patients exhibit different responses upon stimulation in vitro with T. cruzi lysates and fenofibrate treatment. Stimulation with T. cruzi significantly increases the percentage of classical monocytes in the Asy group whereas the percentage of intermediate monocytes decreases. Besides, there are no changes in their frequencies in CHD or HI. Notably, stimulation with T. cruzi did not modify the frequency of the non-classical monocytes subpopulation in any of the groups studied. Moreover, fenofibrate treatment of T. cruzi-stimulated cells, increased the frequency of the non-classical subpopulation in Asy patients. Interestingly, fenofibrate restores CCR2 levels but does not modify HLA-DR expression in any groups. In conclusion, our results emphasize a potential role for fenofibrate as a modulator of monocyte subpopulations towards an anti-inflammatory and healing profile in different stages of chronic Chagas disease.

Eletrocardiographic changes in chronic Trypanosoma cruzi infected Cebus apella monkeys / Alterações eletrocardiográficas em macacos cebus apella com infecção chagásica crônica

Objetivo - Avaliar aspectos eletrocardiográficos da doença de Chagas em macacos Cebus aspella. Casuística e Métodos - 53 macacos Cebus apella (jovens e adultos de ambos os sexos): 35 como grupo controle e 18 inoculados 4 ou 5 anos atrás com três cepas diferentes de Trypanosoma cruzi (CA1, n = 10; Colombian, n = 4, Tulahuen, n = 4). Resultados - O eletrocardiograma basal mostrou-se diferente do ser humano, com alta freqüência cardíaca e ondas "p pulmonale" sem patologia pulmonar. Alteraçöes em ECG entre 11 e 58 meses depois da primeira inculaçäo foram: bloqueio do ramo direito; bloqueio intermitente direito; sobrecarga ventricular esquerda; alteraçöes de repolarizaçäo; hemibloqueio anterior esqurdo; extra-sístoles. Estas alteraçöes se assemelham às encontradas nos humanos, assim como também as alteraçöes clínicas, parasitológicas e imunológicas. Sua incidência e o tempo de apariçäo parecem variar segundo a cepa, o inóculo e a freqüência de inoculaçäo. Três dos macacos morreram espontaneamente 46, 48 e 52 meses depois da infecçäo, por causa de evoluçäo natrual da doença. Seis sacrificados durante o seguimento tinham lesöes histopatológicas cujas intensidades se relacionavam diretamente com o tempo e se assemelhavam à doença humana. Conclusäo 0 O Cebus apella é modelo aproppriado para o estudo dos diferentes aspectos da doença de Chagas, particularmente aqueles relacionados com as fases indeterminada e crônica, já que reproduz alteraçöes eletrocardiográficas encontradas no ser humano

Chronic myocardial damage in experimental T. cruzi infection of a new world primate, Cebus sp. monkey

Dezoito macacos Cebus apella (jovens e adultos de ambos os sexos) foram inoculados há 5 anos atrás, com 3 cepas de T. cruzi (CA1, n=10; Colombiana, n=4 e Tulahuen, n=4) seja por via conjuntiva ou intraperitonial, uma única vez ou repetidamente. Os achados parasitológicos, hematológicos, sorológicos, enzimáticos, radiográficos, eletro e ecocardiográficos foram anteriormente publicados e säo semelhantes aqueles vistos no homem. O achado eletrocardiográfico mais freqüente foi o bloqueio do ramo direito. Seis animais, escolhidos ao acaso, foram sacrficados. Aqueles sacrificados 20 e 25 meses após a primeira inoculaçäo mostraram acúmulos focais de leucócitos com miocitólise. Focos de fibrose intersticial difusa com pequeno infiltrado de leucócitos entre as fibras foram observados em animais sacrificados 36 a 47 meses após a inoculaçäo. Näo foram encontrados parasitas. As lesöes foram mais proeminentes nas paredes ventrículares e no septo. O achado de infiltrados predominantemente, nos animais sacrificados em tempo mais curto em relaçäo à primeira inoculaçäo e a fibrose mais severa naqueles sacrificados após um tempo maior sugere que existe uma progressäo das lesöes infiltrativas até a fibrose, com atividade leucocítica indicativa de fase crônica