N-terminal valine adduct from the anti-HIV drug abacavir in rat haemoglobin as evidence for abacavir metabolism to a reactive aldehyde in vivo.

BACKGROUND AND PURPOSE: The aim of this study was to obtain evidence for the activation of the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir to reactive aldehyde metabolites in vivo. Protein haptenation by these reactive metabolites may be a factor in abacavir-induced toxic events. EXPERIMENTAL APPROACH: The formation of N-terminal valine adducts from the abacavir-derived aldehydes was investigated in the haemoglobin of Wistar rats treated with eight daily doses (120 mg·kg(-1)) of abacavir. The analyses were conducted by high-performance liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry upon comparison with synthetic standards. KEY RESULTS: An N-terminal valine haemoglobin adduct derived from an α,ß-unsaturated aldehyde metabolite of abacavir was identified in vivo for the first time. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: This preliminary work on abacavir metabolism provides the first unequivocal evidence for the formation of an α,ß-unsaturated aldehyde metabolite in vivo and of its ability to form haptens with proteins. The methodology described herein can be used to assess the formation of this metabolite in human samples and has the potential to become a valuable pharmacological tool for mechanistic studies of abacavir toxicity. In fact, the simplicity of the method suggests that the abacavir adduct with the N-terminal valine of haemoglobin could be used to investigate abacavir-induced toxicity for accurate risk/benefit estimations.

Hipofisaçäo do peixe Prochilodus affinis da bacia do Rio Säo Francisco / Hypophysation of the fish Prochilodus affinis from the Rio Sao Francisco basin, Brazil

P. affinis é um peixa da bacia do Rio Säo Francisco de importância na pesca comercial. Ele é iliófago, de piracema e pode atingir cerca de 6 kg de peso corporal (PC). Os dados aqui apresentados referem-se à hipofisaçäo de 154 fêmeas e 225 machos na Estaçäo de Hidrobiologia e Piscicultura de Três Marias, CODEVASF, Três Marias, MG, Brasil. Utilizou-se extrato bruto de hipófise de carpa (EBHC) em duas doses para as fêmeas (0,8 mais ou menos 0,2 mg de EBHC/kg de PC e 5,7 mais ou menos 0,4 mg de EBHC/kg de PC), com intervalo de 16,5 mais ou menos 2,3 h entre doses, e uma dose para os machos (2,8 mais ou menos 0,4 mg de EBHC/kg de PC). Cerca de 76 por cento das fêmeas tratadas liberaram ovos viáveis a 219 mais ou menos 12 horas-grau, à temperatura da água de 23,9 mais ou menos 0,8§C. Os ovos eram livres, demersais e de cor cinza. Eles mediram 1,4 mais ou menos 0,1 mm de diâmetro e aumentaram cerca 9,8 vezes seu volume após a hidrataçäo. A razäo entre peso da ova: peso corporal = 22,1 mais ou menos 4,1 por cento, o número de ovos/g de ova = 1222 mais ou menos 119 e a taxa de fertilizaçäo (estimada por ocasiäo do fechamento do blastóporo) = 71 mais ou menos 16 por cento. A fertilidade inicial relativa (número de ovos extruídos/kg PC) = 269,9 x 103 mais ou menos 53,7 x 10 ao cubo e a fertilidade final relativa (número de ovos viáveis por ocasiäo do fechamento do blastóporo/kg PC) = 201,3 x 10 elevado ao cubo mais ou menos 52,9 x 10 elevado ao cubo. As relaçöes entre PC e fertilidades inicial (FI) e final (FF) foram expressas, respectivamente, por: FI = 33.085 + 227.231 PC e FF = 25.852 + 169.987 PC. Quando estes valores de FI, FF e PC foram acumulados (a), as equaçöes foram: Fla = 162.066 + 269.042 PCa e FFa = 95.567 + 204.173 PCa

Hipofisaçäo do peixe anostomídeo piau-branco Schizodon knerii da bacia do Rio Säo Francisco / Hypophysation of the anostomid fish white-piau Schizodon knerii from the Rio Sao Francisco basin

Schizodon knerii é um peixe importante na pesca profissional na represa de Três Marias onde ele pode atingir cerca de 1,2kg de peso corporal (PC). Quatorze fêmeas e 14 machos foram hipofisados com extrato bruto de hipófise de carpa (EBHC). As fêmeas receberam 2 doses de EBHC (1a. dose = 0,7 mais ou menos 0,2mg de EBHC/kg de PC; segunda dose = 5,6 mais ou menos 0,5mg de EBHC/kg de PC; intervalo entre doses = 18,6 mais ou menos 0,5h) e os machos receberam dose única de EBHC (2,6 mais ou menos 0,2 mg de EBHC/kg de PC). Nove fêmeas produziram ovos viáveis sob massagem abdominal 210 mais ou menos 7,9 horas-grau após a 2a. dose, estando a temperatura da água a 23,9 mais ou menos 1§C. Os ovos eram opacos, cinza ou marrom-claro e adesivos. Eles mediram 1,1 mais ou menos 0,1 mm antes de se hidratarem e 1,3 mais ou menos 0,1 mm após hidrataçäo. A razäo peso da ova: peso corporal (porcentagem) = 8,5 mais ou menos 1,4, o número de ovos/g de ova = 2448 mais ou menos 59 e a taxa de fertilizaçäo (estimada por ocasiäo do fechamento do blastóporo, em porcentagem) = 69 mais ou menos 9,4. Fertilidade inicial (i.e., o número de ovos extruídos x 10 elevado ao cubo) = 118,9 mais ou menos 33,5 enquanto que fertilidade final (i.e., o número de ovos viáveis por ocasiäo do fechamento do blastóporo x 10 elevado ao cubo) = 82,8 mais ou menos 28,6. As relaçöes entre PC e fertilidade inicial (FI) e final (FF) foram expressas, respectivamente, por: FI = -72010 + 340 PC (r ao quadrado = .88; n=9) e FF = -71442 + 274 PC (r ao quadrado = .79; n=9)