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Arterioscler Thromb Vasc Biol ; 23(9): 1633-9, 2003 Sep 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12842837

RESUMO

OBJECTIVE: The apolipoprotein(a) [apo(a)] gene locus is the major determinant of the circulating concentration of the atherothrombogenic lipoprotein Lp(a). In vitro analysis of the intergenic region between the apo(a) and plasminogen genes revealed the presence of a putative apo(a) transcription control region (ACR) approximately 20 kb upstream of the apo(a) gene that significantly increases the minimal promoter activity of the human apo(a) gene. METHODS AND RESULTS: To examine the function of the ACR in its natural genomic context, we used the Cre-loxP recombination system to generate 2 nearly identical apo(a)-yeast artificial chromosome transgenic mouse lines that possess a single integration site for the human apo(a) transgene in the mouse genome but differ by the presence or absence of the ACR enhancer. Analysis of the 2 groups of animals revealed that the deletion of the ACR was associated with 30% reduction in plasma and mRNA apo(a) levels. Apo(a)-yeast artificial chromosome transgenic mice with and without the ACR sequence were similar in all other aspects of apo(a) regulation, including liver-specific apo(a) expression and alteration in expression levels in response to sexual maturation and a high-fat diet. CONCLUSIONS: This study provides the first experimental in vivo evidence for a functional role of the ACR enhancer in determining levels of apo(a) expression.


Assuntos
Regiões 5' não Traduzidas/fisiologia , Apolipoproteínas A/genética , Cromossomos Artificiais de Levedura/genética , Elementos Facilitadores Genéticos/fisiologia , Regulação da Expressão Gênica/fisiologia , Regiões Promotoras Genéticas/genética , Transcrição Gênica/fisiologia , Transgenes , Regiões 5' não Traduzidas/genética , Animais , Blastocisto/química , Blastocisto/metabolismo , Quimera , Dieta Aterogênica , Gorduras na Dieta/farmacologia , Elementos Facilitadores Genéticos/efeitos dos fármacos , Feminino , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Regulação da Expressão Gênica/genética , Técnicas de Transferência de Genes , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos/genética , Especificidade de Órgãos/genética , Transcrição Gênica/genética , Transgenes/genética
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