RESUMO
Optimization of the cellular and pharmacological activity of a novel series of PI3 kinase inhibitors targeting multiple isoforms is described.
Assuntos
Benzoxazinas/síntese química , Benzoxazinas/farmacologia , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Administração Oral , Animais , Benzoxazinas/química , Técnicas de Química Combinatória , Concentração Inibidora 50 , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Masculino , Estrutura Molecular , Pirazóis/química , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The SAR and pharmacokinetic profiles of a series of multi-isoform PI3K inhibitors based on a 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine scaffold are disclosed.
Assuntos
Benzoxazinas/química , Química Farmacêutica/métodos , Oxazinas/síntese química , Oxazinas/farmacologia , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Área Sob a Curva , Benzoxazinas/farmacologia , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Inflamação , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Isoformas de Proteínas , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Imidazóis/química , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Amidas/química , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and structure-activity relationship of a novel series of aminopyrimidines are exemplified. Results of key compounds from within this series in the E-selectin reporter cell assay are also reported.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Selectina E/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Assuntos
Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The development of a series of novel aminopyrimidines as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for JNK1, JNK2 and CDK2, and the in vitro inhibitory value for a c-Jun cellular assay are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Quinase 2 Dependente de Ciclina/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Proteína Quinase 8 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteína Quinase 9 Ativada por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Modelos Químicos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel series of aminopyrimidine IKK2 inhibitors have been developed which show excellent in vitro inhibition of this enzyme and good selectivity over the IKK1 isoform. The relative potency and selectivity of these compounds has been rationalized using QSAR and structure-based modelling.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Pirimidinas/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinase I-kappa B , Pirimidinas/farmacologiaRESUMO
A series of bicyclic heteroaryl ring systems was considered as a replacement for the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl moiety in rolipram resulting in the discovery of 8-methoxyquinoline-5-carboxamides as potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Amidas/uso terapêutico , Antiasmáticos/uso terapêutico , Asma/tratamento farmacológico , Inibidores de Fosfodiesterase/uso terapêutico , Amidas/farmacologia , Antiasmáticos/farmacologia , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Humanos , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologiaRESUMO
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 2-substituted 8-methoxyquinolines is described. The 2-trifluoromethyl compound was found to be a potent inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Animais , Área Sob a Curva , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Cobaias , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinética , Vômito/induzido quimicamenteRESUMO
The syntheses and pharmacological profiles of some 2-trifluoromethyl-8-methoxyquinoline-5-carboxamides are described. SCH351591 is a potent selective inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Óxidos N-Cíclicos/síntese química , Óxidos N-Cíclicos/farmacologia , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Animais , Área Sob a Curva , Óxidos N-Cíclicos/farmacocinética , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Cobaias , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinéticaRESUMO
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 7-methoxy-furo[2,3-c]pyridine-4-carboxamides is described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
