RESUMO
A series of acidic diaryl ether heterocyclic sulfonamides that are potent and subtype selective NaV1.7 inhibitors is described. Optimization of early lead matter focused on removal of structural alerts, improving metabolic stability and reducing cytochrome P450 inhibition driven drug-drug interaction concerns to deliver the desired balance of preclinical in vitro properties. Concerns over nonmetabolic routes of clearance, variable clearance in preclinical species, and subsequent low confidence human pharmacokinetic predictions led to the decision to conduct a human microdose study to determine clinical pharmacokinetics. The design strategies and results from preclinical PK and clinical human microdose PK data are described leading to the discovery of the first subtype selective NaV1.7 inhibitor clinical candidate PF-05089771 (34) which binds to a site in the voltage sensing domain.
Assuntos
Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/metabolismo , Éteres Fenílicos/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Bloqueadores do Canal de Sódio Disparado por Voltagem/farmacologia , Linhagem Celular , Citocromo P-450 CYP2C9/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2C9/síntese química , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2C9/química , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2C9/farmacocinética , Inibidores do Citocromo P-450 CYP2C9/farmacologia , Citocromo P-450 CYP3A/metabolismo , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A/síntese química , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A/química , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A/farmacocinética , Inibidores do Citocromo P-450 CYP3A/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/química , Éteres Fenílicos/síntese química , Éteres Fenílicos/química , Éteres Fenílicos/farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacocinética , Bloqueadores do Canal de Sódio Disparado por Voltagem/síntese química , Bloqueadores do Canal de Sódio Disparado por Voltagem/química , Bloqueadores do Canal de Sódio Disparado por Voltagem/farmacocinéticaRESUMO
The SAR of a series of novel pyrido[3,4-d]pyramid-4-ylamine mGluR1 antagonists is described. The multiple of the unbound K(i) in cerebrospinal fluid necessary to give morphine like analgesic effects in an electromyograph pinch model in rodents is determined and the effect of structure on CNS penetration examined.
Assuntos
Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/síntese química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Animais , Eletromiografia/métodos , Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/química , Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios/farmacologia , Medição da Dor/efeitos dos fármacos , Medição da Dor/métodos , Ratos , Receptores de Glutamato Metabotrópico/fisiologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel mGluR1 antagonists have been prepared. Incorporation of fragments derived from weak lead matter into a library led to enhanced potency in a new chemical series. A chemistry driven second library iteration, covering a greatly enhanced area of chemical space, maintained good potency and introduced metabolic stability.