RESUMO
A novel series of spirochromane pan-Akt inhibitors is reported. SAR optimization furnished compounds with improved enzyme potencies and excellent selectivity over the related AGC kinase PKA. Attempted replacement of the phenol hinge binder provided compounds with excellent Akt enzyme and cell activities but greatly diminished selectivity over PKA.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We describe the design and synthesis of novel bicyclic spiro sulfonamides as potent Akt inhibitors. Through structure-based rational design, we have successfully improved PKA selectivity of previously disclosed spirochromanes. Representative compounds showed favorable Akt potency while exhibiting up to 1000-fold selectivity against PKA.
Assuntos
Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Compostos de Espiro/química , Sulfonamidas/química , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Proteínas Quinases Dependentes de AMP Cíclico/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
The discovery and optimization of a series of pyrrolopyrimidine based protein kinase B (Pkb/Akt) inhibitors discovered via HTS and structure based drug design is reported. The compounds demonstrate potent inhibition of all three Akt isoforms and knockdown of phospho-PRAS40 levels in LNCaP cells and tumor xenografts.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/química , Pirróis/química , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Humanos , Camundongos , Fosfoproteínas/deficiência , Fosfoproteínas/genética , Fosfoproteínas/metabolismo , Isoformas de Proteínas/antagonistas & inibidores , Isoformas de Proteínas/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
A cytoplasmic activity in mature oocytes responsible for second meiotic metaphase arrest was identified over 30 years ago in amphibian oocytes. In Xenopus oocytes cytostatic factor (CSF) activity is initiated by the progesterone-dependent synthesis of Mos, a MAPK kinase kinase that activates the MAPK pathway. CSF arrest is mediated by a sole MAPK target, the protein kinase p90(Rsk). Rsk phosphorylates and activates the Bub1 protein kinase, which may cause metaphase arrest due to inhibition of the anaphase-promoting complex (APC) by a conserved mechanism defined genetically in yeast and mammalian cells. CSF arrest in vertebrate oocytes by p90(Rsk) provides a link between the MAPK pathway and the spindle assembly checkpoint in the cell cycle.
