Interspecies transcriptomics identify genes that underlie disproportionate foot growth in jerboas.

Despite the great diversity of vertebrate limb proportion and our deep understanding of the genetic mechanisms that drive skeletal elongation, little is known about how individual bones reach different lengths in any species. Here, we directly compare the transcriptomes of homologous growth cartilages of the mouse (Mus musculus) and bipedal jerboa (Jaculus jaculus), the latter of which has "mouse-like" arms but extremely long metatarsals of the feet. Intersecting gene-expression differences in metatarsals and forearms of the two species revealed that about 10% of orthologous genes are associated with the disproportionately rapid elongation of neonatal jerboa feet. These include genes and enriched pathways not previously associated with endochondral elongation as well as those that might diversify skeletal proportion in addition to their known requirements for bone growth throughout the skeleton. We also identified transcription regulators that might act as "nodes" for sweeping differences in genome expression between species. Among these, Shox2, which is necessary for proximal limb elongation, has gained expression in jerboa metatarsals where it has not been detected in other vertebrates. We show that Shox2 is sufficient to increase mouse distal limb length, and a nearby putative cis-regulatory region is preferentially accessible in jerboa metatarsals. In addition to mechanisms that might directly promote growth, we found evidence that jerboa foot elongation may occur in part by de-repressing latent growth potential. The genes and pathways that we identified here provide a framework to understand the modular genetic control of skeletal growth and the remarkable malleability of vertebrate limb proportion.

The sustained expression of Cas9 targeting toxic RNAs reverses disease phenotypes in mouse models of myotonic dystrophy type 1.

Myotonic dystrophy type I (DM1) is a multisystemic autosomal-dominant inherited human disorder that is caused by CTG microsatellite repeat expansions (MREs) in the 3' untranslated region of DMPK. Toxic RNAs expressed from such repetitive sequences can be eliminated using CRISPR-mediated RNA targeting, yet evidence of its in vivo efficacy and durability is lacking. Here, using adult and neonatal mouse models of DM1, we show that intramuscular or systemic injections of adeno-associated virus (AAV) vectors encoding nuclease-dead Cas9 and a single-guide RNA targeting CUG repeats results in the expression of the RNA-targeting Cas9 for up to three months, redistribution of the RNA-splicing protein muscleblind-like splicing regulator 1, elimination of foci of toxic RNA, reversal of splicing biomarkers and amelioration of myotonia. The sustained reversal of DM1 phenotypes provides further support that RNA-targeting Cas9 is a viable strategy for treating DM1 and other MRE-associated diseases.

Inhibition of dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2 perturbs 26S proteasome-addicted neoplastic progression.

Dependence on the 26S proteasome is an Achilles' heel for triple-negative breast cancer (TNBC) and multiple myeloma (MM). The therapeutic proteasome inhibitor, bortezomib, successfully targets MM but often leads to drug-resistant disease relapse and fails in breast cancer. Here we show that a 26S proteasome-regulating kinase, DYRK2, is a therapeutic target for both MM and TNBC. Genome editing or small-molecule mediated inhibition of DYRK2 significantly reduces 26S proteasome activity, bypasses bortezomib resistance, and dramatically delays in vivo tumor growth in MM and TNBC thereby promoting survival. We further characterized the ability of LDN192960, a potent and selective DYRK2-inhibitor, to alleviate tumor burden in vivo. The drug docks into the active site of DYRK2 and partially inhibits all 3 core peptidase activities of the proteasome. Our results suggest that targeting 26S proteasome regulators will pave the way for therapeutic strategies in MM and TNBC.

Convergent metatarsal fusion in jerboas and chickens is mediated by similarities and differences in the patterns of osteoblast and osteoclast activities.

In many vertebrate animals that run or leap, the metatarsals and/or metacarpals of the distal limb are fused into a single larger element, likely to resist fracture due to high ground-reaction forces during locomotion. Although metapodial fusion evolved independently in modern birds, ungulates, and jerboas, the developmental basis has only been explored in chickens, which diverged from the mammalian lineage approximately 300 million years ago. Here, we use a bipedal rodent, the lesser Egyptian jerboa (Jaculus jaculus), to understand the cellular processes of metatarsal fusion in a mammal, and we revisit the developing chicken to assess similarities and differences in the localization of osteoblast and osteoclast activities. In both species, adjacent metatarsals align along flat surfaces, osteoblasts cross the periosteal membrane to unite the three elements in a single circumference, and osteoclasts resorb bone at the interfaces leaving a single marrow cavity. However, the pattern of osteoclast activity differs in each species; osteoclasts are highly localized to resorb bone at the interfaces of neighboring jerboa metatarsals and are distributed throughout the endosteum of chicken metatarsals. Each species, therefore, provides an opportunity to understand mechanisms that pattern osteoblast and osteoclast activities to alter bone shape during development and evolution.

Neumonía eosinofílica crónica: hallazgos mediante TC en 6 pacientes / Chronic eosinophilic pneumonia: CT findings

Propósito. Evaluar la utilidad de la tomografía computada en el diagnóstico de la neumonía eosinofílica crónica. Material y métodos. Se efectuó tomografía computada doble helicoidal en 6 pacientes remitidos a nuestro centro por presentar una radiografía de tórax con infiltrados pulmonares, un cuadro clínico consistente en tos seca y fiebre y eosinofilia en sangre periférica. La edad de los pacientes oscilaba entre 25 y 55 años e incluían 4 mujeres y 2 varones, uno de los cuales presentaba antecedentes de asma bronquial. Todos los pacientes recibieron tratamiento con corticoesteroides, remitiendo el cuadro clínico y radiológico en todos los casos. Se realizó tomografía de control en 3 pacientes. Resultados. Los hallazgos consistieron en alteraciones parenquimatosas focales, con zonas de consolidación pulmonar y áreas en vidrio esmerilado, coexistiendo ambos patrones en determinadas áreas. Estas alteraciones comprometían fundamentalmente el manto. En 3 casos se extendían de vértices a bases pulmonares, con predominio en campos superiores y medios. En 1 paciente el predominio en la extensión era franco en hemitórax izquierdo. En el restante, quien presentaba antecedentes de asma bronquial, se encontraron signos de hiperinsuflación, con engrosamiento difuso de las paredes bronquiales además de los hallazgos mencionados que comprometían todo el pulmón. A nivel mediastinal, 1 paciente presentaba ganglios mayores a 1 cm, 3 presentaban ganglios en rango no adenomegálico pero en número mayor al habitual y en los restantes no se observaron ganglios linfáticos. En las tomografías de control realizadas se observó resolución casi total de los infiltrados pulmonares. Conclusión. En nuestra opoinión, la combinación de eosinofilia sanguínea e infiltrados pulmonares característicos en un marco clínico sugestivo, asociado a una respuesta óptima al tratamiento con corticoides, es suficiente para efectuar un diagnóstico confiable y evitar la realización de una biopsia pulmonar (AU)

Neumonía eosinofílica crónica: hallazgos mediante TC en 6 pacientes / Chronic eosinophilic pneumonia: CT findings

Propósito. Evaluar la utilidad de la tomografía computada en el diagnóstico de la neumonía eosinofílica crónica. Material y métodos. Se efectuó tomografía computada doble helicoidal en 6 pacientes remitidos a nuestro centro por presentar una radiografía de tórax con infiltrados pulmonares, un cuadro clínico consistente en tos seca y fiebre y eosinofilia en sangre periférica. La edad de los pacientes oscilaba entre 25 y 55 años e incluían 4 mujeres y 2 varones, uno de los cuales presentaba antecedentes de asma bronquial. Todos los pacientes recibieron tratamiento con corticoesteroides, remitiendo el cuadro clínico y radiológico en todos los casos. Se realizó tomografía de control en 3 pacientes. Resultados. Los hallazgos consistieron en alteraciones parenquimatosas focales, con zonas de consolidación pulmonar y áreas en vidrio esmerilado, coexistiendo ambos patrones en determinadas áreas. Estas alteraciones comprometían fundamentalmente el manto. En 3 casos se extendían de vértices a bases pulmonares, con predominio en campos superiores y medios. En 1 paciente el predominio en la extensión era franco en hemitórax izquierdo. En el restante, quien presentaba antecedentes de asma bronquial, se encontraron signos de hiperinsuflación, con engrosamiento difuso de las paredes bronquiales además de los hallazgos mencionados que comprometían todo el pulmón. A nivel mediastinal, 1 paciente presentaba ganglios mayores a 1 cm, 3 presentaban ganglios en rango no adenomegálico pero en número mayor al habitual y en los restantes no se observaron ganglios linfáticos. En las tomografías de control realizadas se observó resolución casi total de los infiltrados pulmonares. Conclusión. En nuestra opoinión, la combinación de eosinofilia sanguínea e infiltrados pulmonares característicos en un marco clínico sugestivo, asociado a una respuesta óptima al tratamiento con corticoides, es suficiente para efectuar un diagnóstico confiable y evitar la realización de una biopsia pulmonar

Intususcepción intestinal en el adulto / Adult patients with intestinal invagination

En los últimos 40 años, se han intervenido 14 pacientes adultos con invaginación intestinal. Los síntomas de comienzo fueron sobre todo obstructivos. En 9 pacientes, el diagnóstico fue preoperatorio. En 5 de los 14 casos se observó que la cabeza de invaginación la constituía un adenocarcinoma, en 3 un lipoma, y en los 6 restantes respectivamente, un linfosarcoma, un leiomioma, un Hodgkin, un hematoma subseroso, un pólipo hamartomatoso (Peutz-Jeghers) y, una invaginación entero entérica esencial aguda postcolecistectomía. Las invaginaciones intestinales pueden ser idiopáticas o primarias y secundarias, generalmente a procesos intraluminales, las cuales constituyen el 90 por ciento de las causas de invaginación en el adulto y sólo el 10 por ciento en el niño. De las formas entéricas, un alto porcentaje son idiopáticas, y de las secundarias, sólo el 15 por ciento se deben a tumores malignos. De las colo-cólicas, el 90 por ciento son secundarias a tumores y de ellos el 55 por ciento es maligno. Las invaginaciones se clasifican según las manifestaciones clínicas en: agudas, subagudas, crónicas y recidivantes. Generalmente los síntomas de presentación son de un cuadro de subobstrucción intestinal, con dolores cólicos intermitentes, náuseas y vómitos. También pueden estar presentes tumor abdominal palpable, hemoproctorragia y anemia. De los métodos de diagnóstico por imágenes, el colon por enema resulta ser el único que además de ser diagnóstico, puede ser terapéutico, y la TAC con contraste oral puede revelar la topografía y en ocasiones diagnosticar el proceso endoluminal o intramural que desencadenó el cuadro. La táctica quirúrgica varía desde la reducción simple, hasta enterectomías o colectomías oncológicas si se sospecha malignidad; pudiéndose utilizar técnicas como el lavado anterógrafo intraoperatorio, las colectomías extendidas o los protectores anastomóticos si se considerara necesario (AU)

Intususcepción intestinal en el adulto / Adult patients with intestinal invagination

En los últimos 40 años, se han intervenido 14 pacientes adultos con invaginación intestinal. Los síntomas de comienzo fueron sobre todo obstructivos. En 9 pacientes, el diagnóstico fue preoperatorio. En 5 de los 14 casos se observó que la cabeza de invaginación la constituía un adenocarcinoma, en 3 un lipoma, y en los 6 restantes respectivamente, un linfosarcoma, un leiomioma, un Hodgkin, un hematoma subseroso, un pólipo hamartomatoso (Peutz-Jeghers) y, una invaginación entero entérica esencial aguda postcolecistectomía. Las invaginaciones intestinales pueden ser idiopáticas o primarias y secundarias, generalmente a procesos intraluminales, las cuales constituyen el 90 por ciento de las causas de invaginación en el adulto y sólo el 10 por ciento en el niño. De las formas entéricas, un alto porcentaje son idiopáticas, y de las secundarias, sólo el 15 por ciento se deben a tumores malignos. De las colo-cólicas, el 90 por ciento son secundarias a tumores y de ellos el 55 por ciento es maligno. Las invaginaciones se clasifican según las manifestaciones clínicas en: agudas, subagudas, crónicas y recidivantes. Generalmente los síntomas de presentación son de un cuadro de subobstrucción intestinal, con dolores cólicos intermitentes, náuseas y vómitos. También pueden estar presentes tumor abdominal palpable, hemoproctorragia y anemia. De los métodos de diagnóstico por imágenes, el colon por enema resulta ser el único que además de ser diagnóstico, puede ser terapéutico, y la TAC con contraste oral puede revelar la topografía y en ocasiones diagnosticar el proceso endoluminal o intramural que desencadenó el cuadro. La táctica quirúrgica varía desde la reducción simple, hasta enterectomías o colectomías oncológicas si se sospecha malignidad; pudiéndose utilizar técnicas como el lavado anterógrafo intraoperatorio, las colectomías extendidas o los protectores anastomóticos si se considerara necesario