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1.
Proc Natl Acad Sci U S A ; 118(19)2021 05 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33947818

RESUMO

Salmonella is an intracellular pathogen of a substantial global health concern. In order to identify key players involved in Salmonella infection, we performed a global host phosphoproteome analysis subsequent to bacterial infection. Thereby, we identified the kinase SIK2 as a central component of the host defense machinery upon Salmonella infection. SIK2 depletion favors the escape of bacteria from the Salmonella-containing vacuole (SCV) and impairs Xenophagy, resulting in a hyperproliferative phenotype. Mechanistically, SIK2 associates with actin filaments under basal conditions; however, during bacterial infection, SIK2 is recruited to the SCV together with the elements of the actin polymerization machinery (Arp2/3 complex and Formins). Notably, SIK2 depletion results in a severe pathological cellular actin nucleation and polymerization defect upon Salmonella infection. We propose that SIK2 controls the formation of a protective SCV actin shield shortly after invasion and orchestrates the actin cytoskeleton architecture in its entirety to control an acute Salmonella infection after bacterial invasion.


Assuntos
Actinas/metabolismo , Células Epiteliais/metabolismo , Mapas de Interação de Proteínas , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Transdução de Sinais , Animais , Células Cultivadas , Células Epiteliais/microbiologia , Células HCT116 , Células HEK293 , Células HeLa , Interações Hospedeiro-Patógeno , Humanos , Immunoblotting , Camundongos , Fosfoproteínas/metabolismo , Fosforilação , Proteínas Serina-Treonina Quinases/genética , Proteômica/métodos , Interferência de RNA , Salmonella/fisiologia
2.
Mol Cell ; 66(4): 517-532.e9, 2017 May 18.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28525743

RESUMO

Autophagy is a membrane-trafficking process that directs degradation of cytoplasmic material in lysosomes. The process promotes cellular fidelity, and while the core machinery of autophagy is known, the mechanisms that promote and sustain autophagy are less well defined. Here we report that the epigenetic reader BRD4 and the methyltransferase G9a repress a TFEB/TFE3/MITF-independent transcriptional program that promotes autophagy and lysosome biogenesis. We show that BRD4 knockdown induces autophagy in vitro and in vivo in response to some, but not all, situations. In the case of starvation, a signaling cascade involving AMPK and histone deacetylase SIRT1 displaces chromatin-bound BRD4, instigating autophagy gene activation and cell survival. Importantly, this program is directed independently and also reciprocally to the growth-promoting properties of BRD4 and is potently repressed by BRD4-NUT, a driver of NUT midline carcinoma. These findings therefore identify a distinct and selective mechanism of autophagy regulation.


Assuntos
Autofagia , Carcinoma Ductal Pancreático/metabolismo , Lisossomos/metabolismo , Proteínas Nucleares/metabolismo , Neoplasias Pancreáticas/metabolismo , Fatores de Transcrição/metabolismo , Transcrição Gênica , Proteínas Quinases Ativadas por AMP/metabolismo , Animais , Carcinoma Ductal Pancreático/genética , Carcinoma Ductal Pancreático/patologia , Proteínas de Ciclo Celular , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Cromatina/genética , Cromatina/metabolismo , Regulação para Baixo , Proteínas de Drosophila/genética , Proteínas de Drosophila/metabolismo , Drosophila melanogaster/genética , Drosophila melanogaster/metabolismo , Metabolismo Energético , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Células HEK293 , Antígenos de Histocompatibilidade/genética , Antígenos de Histocompatibilidade/metabolismo , Histona-Lisina N-Metiltransferase/genética , Histona-Lisina N-Metiltransferase/metabolismo , Humanos , Lisossomos/patologia , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/metabolismo , Neoplasias Pancreáticas/genética , Neoplasias Pancreáticas/patologia , Agregados Proteicos , Ligação Proteica , Proteólise , Interferência de RNA , Transdução de Sinais , Sirtuína 1/genética , Sirtuína 1/metabolismo , Serina-Treonina Quinases TOR/genética , Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo , Fatores de Tempo , Fatores de Transcrição/genética , Transfecção
3.
Nat Commun ; 8: 14004, 2017 01 13.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28084320

RESUMO

The hallmark of Salmonella Typhimurium infection is an acute intestinal inflammatory response, which is mediated through the action of secreted bacterial effector proteins. The pro-inflammatory Salmonella effector SopA is a HECT-like E3 ligase, which was previously proposed to activate host RING ligases TRIM56 and TRIM65. Here we elucidate an inhibitory mechanism of TRIM56 and TRIM65 targeting by SopA. We present the crystal structure of SopA in complex with the RING domain of human TRIM56, revealing the atomic details of their interaction and the basis for SopA selectivity towards TRIM56 and TRIM65. Structure-guided biochemical analysis shows that SopA inhibits TRIM56 E3 ligase activity by occluding the E2-interacting surface of TRIM56. We further demonstrate that SopA ubiquitinates TRIM56 and TRIM65, resulting in their proteasomal degradation during infection. Our results provide the basis for how a bacterial HECT ligase blocks host RING ligases and exemplifies the multivalent power of bacterial effectors during infection.


Assuntos
Proteínas de Bactérias/metabolismo , Infecções por Salmonella/enzimologia , Salmonella typhimurium/enzimologia , Proteínas com Motivo Tripartido/metabolismo , Ubiquitina-Proteína Ligases/metabolismo , Motivos de Aminoácidos , Proteínas de Bactérias/química , Proteínas de Bactérias/genética , Interações Hospedeiro-Patógeno , Humanos , Proteólise , Infecções por Salmonella/genética , Infecções por Salmonella/microbiologia , Salmonella typhimurium/química , Salmonella typhimurium/genética , Proteínas com Motivo Tripartido/química , Proteínas com Motivo Tripartido/genética , Ubiquitina-Proteína Ligases/química , Ubiquitina-Proteína Ligases/genética
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