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J Med Chem ; 62(13): 6015-6034, 2019 07 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31244110

RESUMO

Inhibition of the menin-mixed lineage leukemia (MLL) protein-protein interaction is a promising new therapeutic strategy for the treatment of acute leukemia carrying MLL fusion (MLL leukemia). We describe herein our structure-based design, synthesis, and evaluation of a new class of small-molecule inhibitors of the menin-MLL interaction (hereafter called menin inhibitors). Our efforts have resulted in the discovery of highly potent menin inhibitors, as exemplified by compound 42 (M-89). M-89 binds to menin with a Kd value of 1.4 nM and effectively engages cellular menin protein at low nanomolar concentrations. M-89 inhibits cell growth in the MV4;11 and MOLM-13 leukemia cell lines carrying MLL fusion with IC50 values of 25 and 55 nM, respectively, and demonstrates >100-fold selectivity over the HL-60 leukemia cell line lacking MLL fusion. The determination of a co-crystal structure of M-89 in a complex with menin provides the structural basis for their high-affinity interaction. Further optimization of M-89 may lead to a new class of therapy for the treatment of MLL leukemia.


Assuntos
Descoberta de Drogas/métodos , Leucemia Mieloide/tratamento farmacológico , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Doença Aguda , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Células HL-60 , Humanos , Leucemia Mieloide/metabolismo , Leucemia Mieloide/patologia , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Proteína de Leucina Linfoide-Mieloide/química , Ligação Proteica/efeitos dos fármacos , Proteínas Proto-Oncogênicas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-Atividade
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