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Chembiochem ; 10(2): 329-37, 2009 Jan 26.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19034953

RESUMO

Divalent and tetravalent analogues of ganglioside GM1 are potent inhibitors of cholera toxin and Escherichia coli heat-labile toxin. However, they show little increase in inherent affinity when compared to the corresponding monovalent carbohydrate ligand. Analytical ultracentrifugation and dynamic light scattering have been used to demonstrate that the multivalent inhibitors induce protein aggregation and the formation of space-filling networks. This aggregation process appears to arise when using ligands that do not match the valency of the protein receptor. While it is generally accepted that multivalency is an effective strategy for increasing the activity of inhibitors, here we show that the valency of the inhibitor also has a dramatic effect on the kinetics of aggregation and the stability of intermediate protein complexes. Structural studies employing atomic force microscopy have revealed that a divalent inhibitor induces head-to-head dimerization of the protein toxin en route to higher aggregates.


Assuntos
Toxinas Bacterianas/antagonistas & inibidores , Toxinas Bacterianas/metabolismo , Gangliosídeo G(M1)/química , Gangliosídeo G(M1)/farmacologia , Toxinas Bacterianas/química , Enterotoxinas/antagonistas & inibidores , Enterotoxinas/química , Enterotoxinas/metabolismo , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática , Proteínas de Escherichia coli/antagonistas & inibidores , Proteínas de Escherichia coli/química , Proteínas de Escherichia coli/metabolismo , Gangliosídeo G(M1)/metabolismo , Cinética , Ligantes , Modelos Moleculares , Ligação Proteica/efeitos dos fármacos , Multimerização Proteica/efeitos dos fármacos , Estabilidade Proteica/efeitos dos fármacos , Estrutura Quaternária de Proteína , Termodinâmica
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