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Nat Commun ; 82017 02 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28198370

RESUMO

Small-molecule inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists, called Smac mimetic compounds (SMCs), sensitize tumours to TNF-α-induced killing while simultaneously blocking TNF-α growth-promoting activities. SMCs also regulate several immunomodulatory properties within immune cells. We report that SMCs synergize with innate immune stimulants and immune checkpoint inhibitor biologics to produce durable cures in mouse models of glioblastoma in which single agent therapy is ineffective. The complementation of activities between these classes of therapeutics is dependent on cytotoxic T-cell activity and is associated with a reduction in immunosuppressive T-cells. Notably, the synergistic effect is dependent on type I IFN and TNF-α signalling. Furthermore, our results implicate an important role for TNF-α-producing cytotoxic T-cells in mediating the anti-cancer effects of immune checkpoint inhibitors when combined with SMCs. Overall, this combinatorial approach could be highly effective in clinical application as it allows for cooperative and complimentary mechanisms in the immune cell-mediated death of cancer cells.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Neoplasias Encefálicas/tratamento farmacológico , Glioblastoma/tratamento farmacológico , Interferon-alfa/imunologia , Interferon beta/imunologia , Tiazóis/farmacologia , Imunidade Adaptativa/efeitos dos fármacos , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antígeno B7-H1/genética , Antígeno B7-H1/imunologia , Neoplasias Encefálicas/genética , Neoplasias Encefálicas/imunologia , Neoplasias Encefálicas/mortalidade , Linhagem Celular Tumoral , Feminino , Regulação da Expressão Gênica , Vetores Genéticos/química , Vetores Genéticos/imunologia , Glioblastoma/genética , Glioblastoma/imunologia , Glioblastoma/mortalidade , Humanos , Imunidade Inata/efeitos dos fármacos , Memória Imunológica , Proteínas Inibidoras de Apoptose/genética , Proteínas Inibidoras de Apoptose/imunologia , Interferon-alfa/genética , Interferon-alfa/farmacologia , Interferon beta/genética , Interferon beta/farmacologia , Camundongos , Poli I-C/farmacologia , Transdução de Sinais , Análise de Sobrevida , Linfócitos T Citotóxicos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T Citotóxicos/imunologia , Tiazóis/síntese química , Fator de Necrose Tumoral alfa/genética , Fator de Necrose Tumoral alfa/imunologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/farmacologia , Vesiculovirus/genética , Vesiculovirus/imunologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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