RESUMO
A series of pyrrolo-benzo-1,4-diazine analogs have been synthesized and displayed potent Nav1.7 inhibitory activity and moderate selectivity over Nav1.5. The syntheses, structure-activity relationships, and selected pharmacokinetic data of these analogs are described. Compound 41 displayed anti-nociceptive efficacy in the rat CFA pain model at 100 mpk oral dosing.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Canal de Sódio Disparado por Voltagem NAV1.7/metabolismo , Quinoxalinas/farmacologia , Bloqueadores dos Canais de Sódio/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Estrutura Molecular , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Sódio/química , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In our continuing effort to expand the SAR of the quinoline domain of dihydropyrrolopyrazole series, we have discovered compound 15d, which demonstrated the antitumor efficacy with oral bioavailability. This effort also demonstrated that the PK/PD in vivo target inhibition paradigm is an effective approach to assess potential for antitumor efficacy. The dihydropyrrolopyrazole inhibitor 15d (LY2109761) is representative of a novel series of antitumor agents.
Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazóis/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Receptores de Fatores de Crescimento Transformadores beta/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Disponibilidade Biológica , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Pirróis/síntese química , Pirróis/química , Ratos , Receptor do Fator de Crescimento Transformador beta Tipo I , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
Novel dihydropyrrolopyrazole-substituted benzimidazoles were synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of transforming growth factor-beta type I receptor (TGF-beta RI), TGF-beta RII, and mixed lineage kinase-7 (MLK-7). These compounds were found to be potent TGF-beta RI inhibitors and selective versus TGF-beta RII and MLK-7 kinases. Benzimidazole derivative 8b was active in an in vivo target (TGF-beta RI) inhibition assay.