RESUMO
Novel 4-anilino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines have been synthesized and evaluated in vitro for erbB2 and EGFR kinase inhibition. A representative compound displaying oral bioavailability in rat and dog illustrates the potential of this series to provide orally active erbB2 inhibitors.
Assuntos
Inibidores de Proteínas Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Receptores Proteína Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Animais , Técnicas de Química Combinatória , Cães , Desenho de Fármacos , Estrutura Molecular , Pirazóis/administração & dosagem , Pirazóis/química , Pirimidinas/administração & dosagem , Pirimidinas/química , RatosRESUMO
The structure-activity and structure-property relationships of anilinoquinazoline inhibitors of EGFR were investigated. Strategies to lower volume of distribution and shorten half-life through structure and pKa modulation are discussed.
Assuntos
Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Fenômenos Químicos , Físico-Química , Receptores ErbB/metabolismo , Flúor/química , Gefitinibe , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Estrutura Molecular , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/patologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
A series of novel C-5 substituted anilinoquinazolines, selected on the basis of docking experiments and overlays with ATP in the active site of EGFR tyrosine kinase, have been prepared and found to be potent inhibitors. In vivo pharmacokinetics and disease model activity are discussed.
