Daily Rhythms of TNFα Expression and Food Intake Regulate Synchrony of Plasmodium Stages with the Host Circadian Cycle.

The Plasmodium cell cycle, wherein millions of parasites differentiate and proliferate, occurs in synchrony with the vertebrate host's circadian cycle. The underlying mechanisms are unknown. Here we addressed this question in a mouse model of Plasmodium chabaudi infection. Inflammatory gene expression and carbohydrate metabolism are both enhanced in interferon-γ (IFNγ)-primed leukocytes and liver cells from P. chabaudi-infected mice. Tumor necrosis factor α (TNFα) expression oscillates across the host circadian cycle, and increased TNFα correlates with hypoglycemia and a higher frequency of non-replicative ring forms of trophozoites. Conversely, parasites proliferate and acquire biomass during food intake by the host. Importantly, cyclic hypoglycemia is attenuated and synchronization of P. chabaudi stages is disrupted in IFNγ-/-, TNF receptor-/-, or diabetic mice. Hence, the daily rhythm of systemic TNFα production and host food intake set the pace for Plasmodium synchronization with the host's circadian cycle. This mechanism indicates that Plasmodium parasites take advantage of the host's feeding habits.

O sistema imune inato na patogênese da malária

Por muitas décadas de estudo sobre a patogênese da malária, tem-se estabelecido que as manifestações clínicas são frequentemente uma consequência da inflamação sistêmica provocada pelo parasito. Os imunocomplexos (ICs) são encontrados na circulação de pacientes com inflamação, seja ela estéril ou causada por infecções. O presente trabalho demonstra que pacientes com malária apresentam elevados níveis de anticorpos circulantes anti-DNA, bem como ICs contendo DNA do parasito. A ativação de monócitos por ICs resultou na formação de specks de inflamassomas contendo NLRP3, NLRP12 ou AIM2, ativação de caspase 1 e liberação de IL-1βativa. As células monocucleares do sangue periférico estimuladas com ICs produzem grandes quantidades de IL-1βe TNFαe, no entanto, baixos níveis de IL-10.

A principalfonte de citocinas pró-inflamatórias em pacientes de fase aguda da malária é a subpopulação de monócitos CD14+, que expressa o receptor FcγRIIIA (CD16). Os monócitos de pacientes em fase de convalescência apresentam um fenótipo anti-inflamatório e, quando estimulados com ICs, produzem elevados níveis de IL-10 e baixos níveis de TNFαe IL-1β. Portanto, dependendo do status de ativação do monócito, os ICs podem estimular ou modular a produção de citocinas pró-inflamatórias, atuando como um importante imunoregulador durante a malária. Os monócitos (MOs), macrófagos e células dendríticas (DCs) são populações de células heterogêneas que têm papel crucial na reparação de tecidos, detecção de presença de microrganismos invasivos, iniciando respostas imunitárias protetoras. Estudos recentes definiram novos marcadores que permitem a distinção entre monócitos inflamatórios de células dendríticas derivadas de monócitos (MO-DCs), no entanto, a contribuição destas células para neuroinflamaçãodurante a MCE não foi avaliada

Neste trabalho, observamos que a infecção por Plasmodium berghei ANKA (PbA) promove a diferenciação de monócitos inflamatórios esplênicos e DCs convencionais por células dendríticas derivadas de monócitos (MO-DCs), que são CD11c+CD11b+F4/80+DC-SIGN+Ly6C+. Estas células respondem a IFNγ sendo a principal fonte de CXCL9 e CXCL10. Além disso, células MO-DCs expressando CXCL9/10 emergem no cérebro via CCR5 dependente, coincidindo com o influxo de células T CD8+e o desenvolvimento da síndrome neuropatológica letal. Assim, nossos dados fornecem evidências de que as MO-DCs induzidas pela infecção com PbA desempenham um papel central nas respostas imunes, mediando o desenvolvimento de MCE. De acordo com nossos resultados, após a diferenciação, MO-DCs, que expressam CXCL9 e CXCL10, tem um papel importante na ativação de células T CD4+e T CD8+no baço e também migram para o SNC dependente de CCR5, onde atraem e ativam células T CD8+, levando ao desenvolvimento de MCE