RESUMO
Synthesis and structure-activity relationships of cannabinoid-1 receptor (CB1R) inverse agonists based on dihydro-pyrano[2,3-b] pyridine and tetrahydro-1,8-naphtyridine scaffolds are presented. Rat food intake and pharmacokinetic evaluation of 13g, 13i, 13k and 17a revealed these compounds to be highly efficacious orally active modulators of CB1R.
Assuntos
Naftiridinas/química , Piridinas/química , Receptor CB1 de Canabinoide/agonistas , Redução de Peso/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Animais , Ingestão de Alimentos , Humanos , Naftiridinas/síntese química , Naftiridinas/farmacologia , Farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Ratos , Receptor CB1 de Canabinoide/efeitos dos fármacos , Receptor CB2 de Canabinoide/agonistas , Receptor CB2 de Canabinoide/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis, SAR and binding affinities of cannabinoid-1 receptor (CB1R) inverse agonists based on furo[2,3-b]pyridine scaffolds are described. Food intake, mechanism specific efficacy, pharmacokinetic, and metabolic evaluation of several of these compounds indicate that they are effective orally active modulators of CB1R.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Furanos/síntese química , Piridinas/síntese química , Receptor CB1 de Canabinoide/agonistas , Animais , Benzopiranos , Cães , Furanos/química , Furanos/farmacologia , Haplorrinos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Camundongos Knockout , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Ratos , Receptor CB1 de Canabinoide/genética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Optimization of the biological activity for 5,6-diarylpyridines as CB1 receptor inverse agonists is described. Food intake and pharmacokinetic evaluation of 3f and 15c indicate that these compounds are effective orally active modulators of CB1.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Piridinas/química , Piridinas/síntese química , Receptor CB1 de Canabinoide/agonistas , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Desenho de Fármacos , Comportamento Alimentar/efeitos dos fármacos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Conformação Molecular , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Temperatura , Tolueno/químicaRESUMO
Synthesis, SAR, and binding affinities are described for a new class of 1,8-naphthyridinone CB1 receptor specific inverse agonists. Food intake, knockout mouse, and pharmacokinetic evaluation of 14 indicate that this compound is an effective orally active modulator of CB1.