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Gangliosídeos/síntese química , Glicolipídeos/síntese química , Sulfoglicoesfingolipídeos/síntese química , Antígenos CD/química , Sequência de Carboidratos , Moléculas de Adesão Celular/química , Gangliosídeo G(M3)/química , Gangliosídeos/química , Imunossupressores/química , Antígenos CD15/análogos & derivados , Ligantes , Dados de Sequência Molecular , Oligossacarídeos/síntese química , Selectinas , Antígeno Sialil Lewis X , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In our development of drugs effective against Alzheimer's disease, we have researched a series of aromatic compounds having a characteristic cyclic amine, 1-azabicyclo[3.3.0]octane ring. In this report, we describe synthesis of a series of aromatic heterocycles with the 1-azabicyclo[3.3.0]octane ring and their pharmacological evaluation. 3-Amino-5-(1-azabicyclo[3.3.0]octan-5-yl)methyl-1,2,4-oxadiazole (2b) showed the highest M1 selectivity.
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Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Ligação Competitiva/efeitos dos fármacos , Química Encefálica/efeitos dos fármacos , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Técnicas In Vitro , Camundongos , Antagonistas Muscarínicos/farmacocinética , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Parassimpatomiméticos/farmacologia , Pirenzepina/farmacocinética , Quinuclidinil Benzilato/farmacocinética , Ratos , Receptor Muscarínico M1 , Receptor Muscarínico M2 , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Escopolamina/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologiaRESUMO
Three metabolites of N-[2-(1-azabicyclo[3.3.0]octan-5-yl)ethyl]-2-nitroaniline fumarate (SK-946), a novel central muscarinic cholinergic receptor agonist, were prepared to confirm their proposed structures, and tested for muscarinic receptor affinity in vitro.
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Compostos de Anilina/farmacologia , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacologia , Agonistas Muscarínicos/farmacologia , Compostos de Anilina/química , Compostos de Anilina/farmacocinética , Animais , Ligação Competitiva/efeitos dos fármacos , Química Encefálica/efeitos dos fármacos , Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacocinética , Cromatografia em Camada Fina , Técnicas In Vitro , Cinética , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Agonistas Muscarínicos/química , Agonistas Muscarínicos/farmacocinética , Antagonistas Muscarínicos/farmacocinética , Pirenzepina/farmacocinética , Quinuclidinil Benzilato/farmacocinética , Ratos , Receptor Muscarínico M1 , Receptor Muscarínico M2 , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Receptores Muscarínicos/metabolismoRESUMO
The enantiomers, (R)-(-)-1 and (S)-(+)-1, of (+/-)-4-amino-N-[2-(1-azabicyclo[3.3.0]octan-5-yl)ethyl]-5-chloro-2,3- dihydro-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxamide [(+/-)-1] were prepared from optically active benzyl 4-acetylamino-2,3-dihydro-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxylate [(R)-(+)-6, (S)-(-)-6], respectively. The requisite (R)-(+)-6 and (S)-(-)-6 were prepared by large-scale preparative HPLC on chiral stationary phases (CSPs). The absolute configuration of (S)-(+)-1 was determined by single crystal X-ray analysis. The serotonin 5-HT4 receptor agonistic activity of (S)-(-)-1 hemifumarate (SK-951) which was hemifumarate of (S)-(+)-1 was about twice that of the other enantiomer (R)-(+)-1 hemifumarate which was hemifumarate of (R)-(-)-1.
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Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Agonistas do Receptor de Serotonina/síntese química , Animais , Cristalografia por Raios X , Esôfago/efeitos dos fármacos , Esôfago/metabolismo , Relaxamento Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Ratos , Receptores de Serotonina/metabolismo , Receptores 5-HT4 de Serotonina , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
To investigate the biological selectin-ligand interactions, fourteen sulfated and eight phosphorylated beta-D-galacto- and lactopyranosides containing branched fatty-alkyl residues in place of the ceramide have been synthesized. Regioselective sulfation of the parent glycolipids through the dibutylstannylene acetal with a certain amount of sulfur trioxide-trimethylamine complex produced the target sulfated glycolipids, while stepwise phosphorylation by treatment of the properly protected diol with dibenzyloxy(diisopropylamino)phosphine gave the phosphorylated glycolipids. The synthetic glycolipids showed an interesting mode of inhibition of the binding of HL-60 cells to immobilized P-, L- and E-selectins during in vitro experiments. In addition, using computer modeling techniques, we examined the molecular basis for the ligand-selectin complex formation. These glycolipids may be useful as therapeutic agents against selectin-dependent inflammation.
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Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Galactosídeos/síntese química , Glicosídeos/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/metabolismo , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Adesão Celular/efeitos dos fármacos , Desenho de Fármacos , Galactosídeos/metabolismo , Galactosídeos/farmacologia , Glicosídeos/farmacologia , Células HL-60 , Humanos , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A convenient synthesis of the sialyl Lewis X (sLe(x)) tetrasaccharide, NeuAc alpha 2-3Gal beta 1-4(Fuc alpha 1-3)GlcNAc (8), as a carbohydrate ligand for selectins is described. The key step is the reaction between NeuAc alpha 2-3GalSMe (5) as a glycosyl donor and the suitably protected Fuc alpha 1-3GlcNAc derivative (4) as the glycosyl acceptor by using dimethyl(methylthio)sulfonium triflate (DMTST) as the promoter.
