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Leukemia ; 26(9): 2124-34, 2012 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22430632

RESUMO

Cancer stem cells have been proposed to be responsible for tumorigenesis and recurrence in various neoplastic diseases, including multiple myeloma (MM). We have previously reported that MM cells specifically express HLA class I at high levels and that single-chain Fv diabody against this molecule markedly induces MM cell death. Here we investigated the effect of a new diabody (C3B3) on cancer stem cell-like side population (SP) cells. SP fraction of MM cells highly expressed ABCG2 and exhibited resistance to chemotherapeutic agents; however, C3B3 induced cytotoxicity in both SP cells and main population (MP) cells to a similar extent. Moreover, C3B3 suppressed colony formation and tumorigenesis of SP cells in vitro and in vivo. Crosslinking of HLA class I by C3B3 mediated disruption of lipid rafts and actin aggregation, which led to inhibition of gene expression of ß-catenin and pluripotency-associated transcription factors such as Sox2, Oct3/4 and Nanog. Conversely, knockdown of Sox2 and Oct3/4 mRNA reduced the proportion of SP cells, suggesting that these factors are essential in maintenance of SP fraction in MM cells. Thus, our findings reveal that immunotherapeutic approach by engineered antibodies can overcome drug resistance, and provide a new basis for development of cancer stem cell-targeted therapy.


Assuntos
Antígenos HLA/imunologia , Mieloma Múltiplo/imunologia , Mieloma Múltiplo/terapia , Células-Tronco Neoplásicas/metabolismo , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Células da Side Population/metabolismo , Anticorpos de Cadeia Única/uso terapêutico , Membro 2 da Subfamília G de Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP , Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/antagonistas & inibidores , Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/genética , Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Animais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Western Blotting , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Citometria de Fluxo , Humanos , Técnicas Imunoenzimáticas , Camundongos , Camundongos SCID , Mieloma Múltiplo/patologia , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inibidores , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Células-Tronco Neoplásicas/imunologia , RNA Mensageiro/genética , Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Células da Side Population/imunologia , Células da Side Population/patologia , Anticorpos de Cadeia Única/imunologia , beta Catenina/metabolismo
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