Estudio molecular de los polimorfismos comunes del gen apoE asociados con disbetalipoproteinemia familiar y la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío / Molecular study of common apoE gene polymorphisms associated with familial dysbetalipoproteinemia and late-onset Alzheimer's disease

INTRODUCCIÓN: La apolipoproteína ApoE es una proteína reguladora del transporte de colesterol y del metabolismo a nivel periférico y del sistema nervioso central (SNC). Debido a su efecto pleitrópico, sus diferentes variaciones pueden generar un gran impacto en el diagnóstico y pronóstico de multitud de enfermedades prevalentes; entre las que se incluyen diferentes condiciones de tipo cardiovascular o neurodegenerativas. Concretamente, el alelo ε4 está relacionado con mayor riesgo de desórdenes cerebrovasculares y el desarrollo de enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío; mientras que el alelo ε2 es considerado el de riesgo para el desarrollo de las dislipemias como la disbetalipoproteinemia familiar (DBLP). La determinación del genotipo de apoE por la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (qPCR) se presenta como una alternativa a otros métodos de genotipado ampliamente usados y que cuentan con una serie de limitaciones para su implementación en la práctica clínica.OBJETIVO: Los objetivos de este informe fueron la evaluación de la determinación de apoE por qPCR en el diagnóstico de la DBLP; y su integración como factor predictor, dentro de un modelo pronóstico con el objetivo de establecer el riesgo de EA de inicio tardío. Este informe pretende evaluar la capacidad del uso de esta tecnología en el contexto descrito, y su comparativa respecto a otras técnicas genéticas (y/o fenotípicas, en el caso de DBLP). METODOLOGÍA: Revisión sistemática de la evidencia científica que evalúa el uso de qPCR para el genotipado de apoE en el contexo del objetivo del estudio. Se consultaron las siguientes bases de datos: Medline, Embase, The Cochrane Library, Web of Science, International HTA Database. Además, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en curso: ClinicalTrial.gov, Current Controlled Trial (ISRCTN registry), International Clinical Trials Registry Platform (WHO) y EU Clinical Trials Register. RESULTADOS: DBLP: Se recuperaron un total de 284 referencias bibliográficas, de las cuales, únicamente un estudio cumplió con los criterios de inclusión1. La mayoría de los trabajos fueron descartados por emplear otro tipo de técnicas para el genotipado de apoE, principalmente la reacción en cadena de la polimerasa con análisis del polimorfismo de los fragmentos de restricción (PCR-RLFP) o por secuenciación. En el único estudio incluido donde emplean esta técnica, su objetivo se centra en la puesta a punto de un algoritmo diagnóstico para el cribado de la DBLP1. Los autores incluyen una nueva definición de hiperlipidemia, junto con la descripción de unos valores umbrales a partir del perfil lipídico del paciente. Además de poner a punto el criterio diagnóstico, éste también es evaluado respecto a otros algoritmos disponibles en la literatura; obteniéndose unos valores de sensibilidad, exactitud diagnóstica y/o especificidades más altos que con los otros criterios comparados2-5. Sin embargo, este estudio cuenta con algunas limitaciones como es la heterogeneidad de la población de estudio o la ausencia de grupos comparadores de la tecnología de caracterización de apoE respecto a otras técnicas1. EA de inicio tardío: Se identificaron un total de 818 estudios de los cuales ninguno de ellos cumplió con la premisa del uso de la qPCR para apoE integrado en un modelo predictivo pronóstico de EA de inicio tardío. La mayoría de las publicaciones que se identificaron hacían uso de la qPCR para el genotipado de apoE para su inclusión en modelos de tipo diagnóstico. Atendiendo a uno de los objetivos del informe, en el proceso de búsqueda bibliográfica se recopilaron un total de 8 estudios que recogían modelos de tipo pronóstico en los que se empleaban otras técnicas genéticas diferentes a la qPCR6-12. En la mayoría de los estudios los pacientes procedían de bases de datos donde la técnica empleada para el análisis de apoE era la PCR-RFLP7,9,11-13. Entre los factores predictores más representados junto con apoE, son la edad, sexo, función cognitiva o diversos parámetros de imagen como el análisis de regresión tipo Cox de las regiones de interés (COX-ROI), análisis de covarianza de regiones de interés (ANCOVA-ROI) o imagen por ressonância magnética (IRM) y biomarcadores en sangre como beta amiloide Aß1-42 ó la proteína tau fosforilada (p-tau). DISCUSIÓN: En referencia a la evaluación de esta tecnología como método de determinación del genotipado de apoE en el diagnóstico de la DBLP, su uso reside en una prueba de tipo de confirmatorio que normalente acompaña a otras determinaciones del perfil lipídico. Además de la ausencia de trabajos en los que sea la qPCR el procedimiento de elección, en el único estudio identificado no se contempla un ensayo comparativo con otras técnicas genéticas o fenotípicas para la caracterización de apoE. Por otro lado, hay que tener en consideración que un 10% de las DBLP se presentan con un patrón de herencia de tipo autosómico dominante; y por tanto diferente al típico patrón de alelos Ɛ2/Ɛ2, por lo que el empleo de la técnica de qPCR podría contribuir a infradiagnosticar esta condición. En referencia al empleo del genotipado de apoE por qPCR integrado en un modelo predictivo pronóstico de EA de inicio tardío no se encontraron estudios que apoyen su uso. Los modelos identificados con este propósito y que además incluyen el genotipado de apoE, aún sin ser la qPCR la técnica de elección, se tratan de modelos que ofrecen insuficiente información para ser usados en la práctica clínica habitual y que permitan establecer el riesgo a nivel individual de desarrollar EA de inicio tardío. Por otro lado, conviene tener en cuenta que tanto la DBLP como la EA se trata de patologías de carácter multifactorial donde, es necesario la confluencia de varios factores, más allá de ser portador de un determinado patrón genético, para que se desarrolle la enfermedad. En el caso de la DBLP, contar con este tipo de información podría considerarse una ventaja, debido fundamentalmente a la existencia de un tratamiento farmacológico eficaz y/u otras medidas preventivas potencialmente instaurables. Por el contrario, en relación a la EA de inicio tardío, conviene tener en cuenta las consideraciones éticas y legales que acarrean la disponibilidad de esta información ligada únicamente al concepto de "genes de susceptibilidad" o "riesgo aumentado"; debido al gran impacto a nivel social, emocional y económico tanto para el paciente como para su entorno, además de no contar con una aproximación terapéutica que ofrecer al paciente para impedir su desarrollo. CONCLUSIONES: El gen apoE tiene un papel biológico relevante en el metabolismo humano de los lípidos, lo que ha llevado al desarrollo de distintas técnicas que permiten analizar los polimorfismos del mismo y las isoformas que se generan. No hay suficiente evidencia científica que apoye la inclusión de la técnica de qPCR como método de genotipado de apoE en la práctica clínica diaria ni que implique un valor añadido dentro de un algoritmo diagnóstico de la DBLP, ni como determinación a integrar en un modelo pronóstico de detección temprana de EA de inicio tardío, respecto a otras técnicas de genotipado disponibles actualmente. En un entorno de medicina de precisión e independientemente de la técnica de genotipado empleada para la caracterización del gen apoE, disponer de esta información puede ser relevante para, de una manera individualizada, en personas con manifestaciones y/o alteraciones bioquímicas lipídicas, la adopción temprana de medidas terapéuticas en el caso de la DBLP homocigotas y; en personas con sospecha de EA de inicio tardío (60 años o más de edad), la puesta en marcha de medidas que permitan modificar los factores de riesgo que puedan estar bajo el control de la persona y familiares, teniendo presentes los recursos disponibles en su entorno para informar adecuadamente a la persona y acceder a los mismos en caso de necesidad.

INTRODUCTION: Apolipoprotein ApoE is a protein that regulates cholesterol transport and metabolism in the peripheral and central nervous systems. Due to its pleiotropic effect, its different variations can have a major impact on the diagnosis and prognosis of a variety of prevalent diseases, including several cardiovascular and neurodegenerative conditions. Specifically, the ε4 allele is associated with an increased risk of cerebrovascular disorders and the development of late-onset Alzheimer's disease, whereas the ε2 allele is considered the risk one for the development of dyslipidaemias such as familial dysbetalipoproteinemia. ApoE genotyping by real-time polymerase chain reaction (qPCR) technology is presented as an alternative to other widely used genotyping methods, which have a large number of limitations for the implementation in clinical practice. OBJECTIVE: The objectives of this report were to evaluate apoE determination by qPCR in the diagnosis of familial dysbetalipoproteinemia; and its integration as a predictive factor within a prognostic model with the aim of establishing the risk of late-onset Alzheimer's disease. This report aims to evaluate the use of this technology in the described context, and its comparison with other genetic (and/or phenotypic, in the case of familial dysbetalipoproteinemia) techniques. Methodology: Systematic review of the scientific evidence evaluating the use of qPCR for apoE genotyping in the described context. The following databases were consulted: Medline, Embase, The Cochrane Library, Web of Science, International HTA Database and TESEO. In addition, a search for ongoing clinical trials were also conducted: ClinicalTrial.gov, Current Controlled Trial (ISRCTN registry), International Clinical Trials Registry Platform (WHO) and EU Clinical Trials Register. RESULTS: Familial dysbetalipoproteinemia: A total of 284 bibliographic references were identified of which only one study met the inclusion criteria1. Most of the studies were excluded because they used other techniques for apoE genotyping, mainly polymerase chain reaction with restriction fragment polymorphism analysis (PCR-RLFP) or sequencing. The only included study that used this apoE genotyping techniques is focused on developing a diagnostic algorithm for familial dysbetalipoproteinemia screening1. The authors introduce a new definition of hyperlipidaemia, and a description of threshold values based on patient's lipid profile. In addition to develop a diagnostic criterion, it is also evaluated against other algorithms available in the literature, yielding higher values for sensitivity, diagnostic accuracy and/or specificity than other criteria compared2-5. However, this study has some limitations such as the heterogeneity of the population or the absence of comparator groups of the apoE characterisation technology with respect to other techniques. Alzheimer's disease: A total of 818 studies were identified, none of which fulfilled the premise of using qPCR for apoE integrated into a predictive prognostic model for lateonset Alzheimer's disease. Most of the publications identified used qPCR for apoE genotyping for inclusion in diagnostic models. According to one of the objectives of the report, a total of 8 studies were collected in the literature search process that included prognostic models using genetic technique other than qPCR6-12. In the majority of the studies the patients came from databases where the technique used for apoE analysis was PCR-RFLP7,9,11-13. The most commonly used predictors in addition to apoE are age, gender, cognitive function or various imaging parameters such as Cox regression analysis of regions of interest (COX-ROI), analysis of covariance of regions of interest (ANCOVA-ROI) or magnetic resonance imaging and blood biomarkers such as beta-amyloid Aß1-42 or phosphorylated tau protein (p-tau). DISCUSSION: In reference to the evaluation of this technology as a method for apoE genotyping in the diagnosis of familial dysbetalipoproteinemia, it resides as a confirmatory test that is usually performed in conjunction with other lipid profile determinations. In addition to the lack of studies in which qPCR is the method of choice, the only identified study does not include a comparative assay with other genetic or phenotypic techniques for apoE characterisation. In addition to, it should be considered that 10% of familial dysbetalipoproteinemia present an autosomal dominant inheritance pattern, and therefore differ from the typical Ɛ2/Ɛ2 allele pattern, so the use of qPCR may contribute to under-diagnosis this condition. Regarding the use of apoE genotyping by qPCR integrated into a predictive prognostic model for late-onset Alzheimer's disease, no studies were found to support its use. The models identified for this purpose that also include apoE genotyping, although qPCR is not the technique of choice, are models that provide insufficient information to be used in routine clinical practice and to determine the risk of developing late-onset Alzheimer's disease at an individual level. On the one hand, it should be taken into account that both familial dysbetalipoproteinemia and Alzheimer's disease are multifactorial diseases in which the combination of several factors, in addition to carrying a particular genetic pattern, is necessary for the development of the disease. In case of familial dysbetalipoproteinemia, having this type of information could be considered an advantage, mainly because of the existence of an effective pharmacological treatment and/or other preventive measures that could potentially be put in place. On the other hand, in case of late-onset Alzheimer's disease, it is important to keep in mind the ethical and legal considerations associated with the availability of this information linked only to the concept of "susceptibility genes" or "increased risk", given the great social, emotional and economic impact on both the patient and his or her environment, as well as the lack of a therapeutic approach to offer the patient to prevent its development. CONCLUSIONS: The apoE gene plays an important biological role in human lipid metabolism, which has led to the development of different techniques to analyse its polymorphisms and the isoforms generated. There is insufficient scientific evidence to support the use of the qPCR technique as an apoE genotyping method in daily clinical practice or as an added value within a diagnostic algorithm for familial dysbetalipoproteinemia, or as a determination to be incorporated into a prognostic model for early detection of late-onset Alzheimer's disease, compared to other genotyping techniques currently available. In the context an environment of precision medicine, and independently of the genotyping technique used to characterize the apoE gene; the availability of having this information may be relevant for to, in an individualized manner, people with manifestations and/or biochemical lipid alterations, can early adoption therapeutic measures in the case of homozygous familial dysbetalipoproteinemia. For people suspected of having late-onset Alzheimer's disease (60 years of age or older), the implementation of measures to modify the risk factors that may be under the control of the person and their family members, taking into account the resources available in their environment in order to adequately inform the person and access them, if necessary.

Incorporación del análisis genético ampliado a la evaluación del riesgo de tromboembolismo venoso y abortos espontáneos de repetición / Incorporation of expanded genetic testing into risk assessment for venous thromboembolism and recurrent miscarriages

INTRODUCCIÓN: La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) que engloba al tromboembolismo venoso (TEV) y la enfermedad venosa crónica (EVC), es un proceso grave y potencialmente mortal, cuyas principales manifestaciones clínicas son la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP). Se considera que la TEV es la principal causa de mortalidad hospitalaria prevenible y la tasa de recurrencia de TEV a los 5 años post-evento se sitúa entre el 20% y 30%. Entre los factores de riesgo para el desarrollo del TEV, destacar: la edad, inmovilización prolongada, antecedentes de ETV, consumo de ACO, embarazo, puerperio, presencia de neoplasia, antecedente de cirugía general u ortopédica, presencia de mutaciones de FVL y protrombina (PT). Thrombo in Code® se presenta como un algoritmo clínico-genético para clasificar a las personas por su riesgo de desarrollar un evento de TEV y/o abortos espontáneos de repetición (AER). Este informe evalúa la capacidad discriminativa y de reclasificación de esta tecnología de diagnóstico "in vitro". OBJETIVOS: Evaluar la precisión de la herramienta clínico genética Thrombo inCode® para la identificación y clasificación de personas de alto riesgo de TEV y/o AER, su capacidad para modificar las decisiones terapéuticas adoptadas en función de la clasificación individual de riesgo establecida por esta herramienta y valorar su eficiencia en el SNS. MATERIAL Y MÉTODOS: Revisión sistemática de la evidencia científica que evalúa Thrombo inCode®. Se consultó Pubmed, Embase, The Cochrane Library, y CRD Database, web de la Red Española de Tecnologías Sanitarias y Prestacio nes del Sistema Nacional de Salud (RedETS) y la base de datos de la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (INAHTA). Se realizó una búsqueda activa de estudios clínicos registrados sobre Thrombo inCode® en ClinicalTrials.gov, International Standard Randomised Controlled Trial Number registry, International Clinical Trials Registry Platform y EU Clinical Trials Register. Se ha estimado la capacidad discriminativa, de reclasificación y utilidad clínica de los nuevos modelos frente a los antiguos mediante el área bajo la curva (AUC), el índice de reclasificación neta (NRI) y la utilidad clínica incremental (∆UC), respectivamente. Para valorar la calidad metodológica de los estudios incluidos y el riesgo de sesgo. se empleó la herramienta PROBAST. Para la evaluación económica la herramienta de la lectura crítica (FLC 3.0) de OSTEBA. RESULTADOS: De un total de 318 referencias, se incluyó un total de 8 estudios, 7 de ellos sobre modelos predictivos diagnósticos de clasificación de riesgo de TEV o AER y una evaluación económica. 4 estudios evalúan los modelos predictivos diagnósticos de riesgo de TEV en pacientes con cáncer, 2 estudios en población general y 1 analiza el modelo predictivo de riesgo de AER en mujeres de edad fértil. No se identificaron estudios que evaluaran la modificación de las decisiones terapéuticas tras la aplicación de Thrombo inCode®, ni que se asociasen con la presencia de recurrencias de TEV y/o AER o con la identificación de eventos hemorrágicos. Valoración global del riesgo de sesgo de los modelos de predicción diagnóstica analizados es alto y el grado de incertidumbre sobre su aplicabilidad, en nuestro contexto, es bajo. Población con câncer: Se evaluaron los modelos "TiC-Onco risk score", "ONCOTHROMB score", "Thrombo inCode (TiC)" y "TiC-LYMPHO score". Todos muestran una mejor capacidad de discriminación (AUC) entre personas con riesgo alto o bajo de TEV, de manera estadísticamente significativa (p < 0,05), respecto al modelo antiguo de comparación ("Khorana score", "Khorana score+CDS" y "ThroLy score"). Sobre el NRI, en general, los modelos mejoran la clasificación de personas que desarrollan TEV en personas de alto riesgo, pero no sucede así con las personas que no desarrollan TEV, a partir de las cuales, se incrementan los falsos positivos (salvo en uno de los estudios). La ∆UC muestra un incremento neto de las clasificaciones de verdaderos positivos entre un 3,07% y un 7,58%. Población general: Evidencia aportada por dos estudios caso-control. Como nuevos modelos se trabaja con el kit Thrombo inCode y con alguna variante cuantitativa de alteraciones genéticas estudiada, frente a modelos antiguos con componentes exclusivamente clínicos o con la inclusión del estudio de hasta dos alteraciones genéticas. De las 10 comparaciones entre modelos antiguos y nuevos para la AUC, todas salvo una muestran diferencias estadísticamente significativas a favor de los nuevos modelos. Solo uno de los estudios muestra una mejora en la reclasificación de pacientes con el nuevo modelo, tanto en personas que desarrollaron el evento como en las que no desarrollaron el evento a estudio. El segundo estudio que, compara un modelo antiguo con dos variantes genéticas frente al kit Thrombo inCode con varias modificaciones cuantitativas de gen muestra peores resultados de reclasificación de pacientes. La ∆UC muestra para el estudio con mejores resultados de reclasificación de pacientes, un incremento neto de las clasificaciones de verdaderos positivos entre un 5,5% y un 7,1%. Mujeres en edad fértil y ERA: Un estudio con 184 casos y 180 controles compara el nuevo modelo de predicción diagnóstica "ThromboinCode score" modificado con 8 alteraciones genéticas frente a un modelo antiguo que contiene exclusivamente factores predictores genéticos (rs1799963 -factor II, rs6025 -FVL). La capacidad discriminativa de los nuevos modelos es superior y estadísticamente significativa respecto al modelo antiguo, pero como herramienta para reclasificar a las mujeres, ofrece una mejora en aquellas que tienen antecedentes de AER que se ve sobrepasada por el incremento de falsos positivos que va a identificar y que realmente no precisarían tratamiento profiláctico. Evaluación económica de ThromboinCode en población general: En población general, a partir de un modelo de árbol de decisión, realizado en población española y francesa, ThromboinCode es una opción costeefectiva dominante en las poblaciones estudiadas. CONCLUSIONES: Los modelos estándar de predicción diagnóstica para clasificar a las personas como de alto o bajo riesgo de tener un evento TEV o AER se basan en componentes predictores exclusivamente clínicos como, por ejemplo, "Khorana score" y "Throly score" para personas con cáncer o modelos clínicos similares o que incluyen el análisis de, al menos, dos polimorfismos de un solo nucleótido, en población general o en mujeres con AER. Los nuevos modelos presentan alto riesgo de sesgo, por falta de calibración, el método de selección de los factores predictores, o la incorporación de factores predictores asociados al evento a estudio. "ThromboinCode score" o sus variantes ofrecen una mejora estadísticamente significativa en la práctica clínica, como ayuda a la clasificación diagnóstica de las personas por su riesgo de tener un nuevo evento TEV o AER. Su implementación es efectiva y a menor coste que el modelo antiguo clínico genético con 2 polimorfismos de un solo nucleótido. Los nuevos modelos de predicción diagnóstica analizados mejoran la identificación de verdaderos positivos (personas de riesgo alto que sí se van a beneficiar de la instauración de un tratamiento profiláctico) a expensas de incrementar el número de personas que van a ser clasificadas como falsos positivos (personas de riesgo bajo, clasificadas erróneamente como de riesgo alto, susceptibles de recibir un tratamiento que en nada les va a beneficiar y solo las expone a un riesgo de padecer eventos adversos). Disponer de un nuevo modelo de predicción diagnóstica más eficaz, a un menor coste, pero a expensas de incrementar notablemente los falsos positivos, debe hacer que, en el proceso de toma de decisiones, el análisis del balance beneficio riesgo de la instauración de un tratamiento profiláctico adquiera aún más relevancia, teniendo en cuenta si trata de una persona con cáncer, con antecedentes de TEVnp o AER y, probablemente de manera individual, haciendo partícipe a la persona en un proceso de toma compartida de decisiones La incorporación de nuevos modelos de predicción diagnóstica no debe emplearse de manera rutinaria, sino en situaciones clínicas individuales en las que las características clínicas del paciente y sus antecedentes familiares hagan sospechar de un potencial beneficio tras la instauración de un tratamiento profiláctico. En un contexto de asistencia clínica personalizada, es de gran importancia que los sistemas sanitarios dispongan de los instrumentos necesarios para poder incorporar con agilidad modelos de predicción diagnóstica y poder excluirlos con la misma agilidad por su previsible y pronta obsolescencia.

INTRODUCTION: Venous thromboembolism disease, which encompasses venous thromboembolism, and chronic vein disease, is a serious and potentially deadly process whose main clinical symptoms are noted in pulmonary embolism and deep vein thrombosis. It is considered that venous thromboembolism is the main cause of preventable inpatient mortality with the rate of reoccurrence of venous thromboembolism standing at between 20% and 30% at 5 years post episode. Amongst the risk factors that can entail the development of venous thromboembolism, worthy of special mention are: age, prolonged immobilisation, family history of venous thromboembolism disease, consumption of oral contraceptives, pregnancy, post-partum period, presence of neoplasia, previous cases of general or orthopaedic surgery, presence of Factor V Leiden mutations and prothrombin. Thrombo inCode® lends itself as a clinical-genetic algorithm to classify persons in line with their risk of suffering a venous thromboembolism episode and / or recurrent spontaneous miscarriages. This report appraises the discriminatory and reclassification capacity this "in vitro" diagnostic technology offers. AIMS: To assess the accuracy of the clinical-genetic tool named Thrombo inCode® to identify and grade persons in the high-risk category of venous thromboembolism and/or recurrent spontaneous miscarriages, its ability to modify the healthcare decisions adopted depending on the individual risk grading established by this tool and thus appraising its effectiveness in the National Health System. MATERIAL AND METHODS: Systematic review of the scientific evidence on-hand for Thrombo inCode®'s assessment. Queries were made in Pubmed, Embase, The Cochrane Library, and the CRD Database, the web for the Spanish Network of Healthcare Technologies and Services of the National Health System (RedETS) as well as the database of the International Network of Healthcare Technologies Assessment Agencies (INAHTA). An active search was performed to appraise clinical studies registered on Thrombo inCode® in ClinicalTrials. gov, the International Standard Randomised Controlled Trial Number registry, International Clinical Trials Registry Platform and EU Clinical Trials Register. The discriminative capacity, reclassification and clinical utility of the models versus former models has been estimated through the area under the curve (AUC), the net reclassification index (NRI) and incremental clinical utility (∆UC), respectively. To evaluate the methodological capability of the studies included and the risk of bias, the tool PROBAST has been used. For the economic assessment of the tool, the critical reading (FLC 3.0) given in OSTEBA has been taken. FINDINGS: From a total of 318 references, a total of 8 studies were included, 7 of which dealt with predictive diagnosis models for the classification of risk of venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages and one economic assessment. 4 studies evaluate predictive diagnosis models for the risk of venous thromboembolism in patients suffering from cancer, 2 studies dealt with the population as a whole with a further one analysing the predictive model of risk of recurrent spontaneous miscarriages in women of child-bearing age. No studies were identified that assessed the modification of healthcare decisions following the application of Thrombo inCode®, not which were associated with the presence of the recurrent venous thromboembolism and / or recurrent spontaneous miscarriages or which identified haemorrhage episodes. The overall assessment of the risk of bias in the diagnostic prediction models analysed is high, while the level of uncertainty with regard to their applicability, in the case before us, is low. Population with câncer: The models named "TiC-Onco risk score", "ONCOTHROMB score", "Thrombo inCode (TiC)" and "TiC-LYMPHO score" were assessed. All of these display an enhanced capacity to discriminate (AUC) between persons with a high or low risk of suffering from venous thromboembolism, statistically significant (p < 0.05), with regard to the former comparison model ("Khorana score", "Khorana score+CDS" and "ThroLy score"). Insomuch as the NRI, in a general sense, the models improve the grading of persons who develop venous thromboembolism from the high-risk group, yet the same does not occur with those who do not develop venous thromboembolism, leading to an increase in the number of false positives from this group (except in one of the studies). The ∆UC unearths a net increase of reclassification of genuine positives between 3.07% and 7.58%. General population: The evidence provided by two case-control studies: As new models, the Thrombo inCode kit has been used with certain quantitative variations of the genetic alterations under study, compared to former models with exclusively clinical components or with the inclusion of the study containing up to two genetic alterations. Regarding the 10 comparisons between the former and new models for AUC, all except one show statistically significant differences that confirm the new models' superiority. Only one of the studies displays an improvement of patients' regrading using the new model, both for persons who experienced an episode as well as those who did not under study. The second study, which compares a former model with two genetic variants versus Thrombo inCode kit with several quantitative modifications provides less reliable results in patients' regrading. The ∆UC reveals better results in patients' regrading for the study, with a net increase in positive gradings of between 5.5% and 7.1%. Women of childbearing age and recurrent spontaneous miscarriages: A study into 184 cases and 180 controls compares the new predictive model "Thrombo inCode score" modified with 8 genetic alterations compared to the former model which contains exclusively genetic predictor factors (rs1799963 -factor II, rs6025 -FVL). The discriminative capacity of the new models is greater and statistically significant compared to the former, yet as a tool to regrade women, it offers an improvement for those who have a history of AER, while it is seen to be overshot due to the number of false positives that will be identified that would not require prophylactic treatment. Economic appraisal of Thrombo inCode in general population: CONCLUSIONS: The standard prediction models to grade persons as being in high or low-risk groups of suffering a venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages episode are grounded on exclusively clinical predictor components, such as, for example, "Khorana score" and "Throly score" for persons diagnosed with cancer or clinically similar models or those which include the analysis of, at least, two polymorphisms of a sole nucleotide, for the population as a whole or women with recurrent spontaneous miscarriages. The new models display a notable risk of bias, due to the lack of calibration, the selection method of the predictor factors or the incorporation of predictor factors associated to the event under study. "Thrombo inCode score" or its variants offer a statistically significant improvement in clinical scenarios, as a means of aiding diagnostic grading of persons in risk of suffering a further venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages events. Its implementation is effective and at a reduced cost that to that of the former clinical genetic model with 2 polymorphisms of a sole nucleotide. The new models for diagnostic prediction analysed improve the identification of genuine positives (persons in high-risk groups would benefit from the implantation of prophylactic treatment) at the expense of increasing the number of persons who would be graded as false positives (low-risk groups, those wrongly graded as being high-risk, liable to receive treatment types that will be of no benefit to them and put them at risk of suffering side effects). Introducing a more effective and reduced cost predictive model though with the downside of notably increasing the number of false positives, must mean that, as part of the decision making process, the analysis of the risk-benefit balance of prescribing a prophylactic treatment then acquires even greater relevance, taking into account if we are treating a patient with cancer, those with a history of unprovoked venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages and, probably on an individual scale, involving the person directly in the shared decision making process. The incorporation of new models for diagnostic prediction must not be used for routine procedures, moreover in individual clinical scenarios in which patient characteristics and family background lead us to suspect that there would be potential benefit from prescribing a prophylactic treatment. Against the backdrop of tailor-made healthcare, it is of the utmost importance that the health systems offer the instruments necessary to be able to incorporate in a streamlined manner diagnostic prediction models and likewise be able to exclude in an equally swift way any foreseeable or expeditious obsolescence.

Esclerectomía profunda no perforante (EPNP) en Glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) / Deep non-perforating sclerectomy (DNS) in Primary open angle glaucoma (POAG)

INTRODUCCIÓN El glaucoma, se trata de una neuropatía óptica multifactorial cuyo principal factor de riesgo es el aumento de la presión intraocular (PIO) que conlleva a una afectación progresiva del nervio óptico, que se traduce en una altera- ción característica de la cabeza del nervio óptico y en un deterioro del campo visual. El Glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o glau- coma crónico simple es el tipo de glaucoma más frecuente. El objetivo del tratamiento del glaucoma se basa en la disminución de la PIO, con la finali- dad de prevenir el daño al nervio óptico o la progresión del mismo, inicial- mente se basa en el tratamiento farmacológico, cuando no se consigue el control con fármacos, se indica tratamiento quirúrgico. La trabeculectomía es la técnica de cirugía filtrante antiglaucomatosa perforante considerada de primera elección en el tratamiento del GPAA. La Esclerectomía pro- funda no perforante (EPNP) se propone como alternativa de tratamiento, sugiriendo que al no ser preciso abrir la cámara anterior ocular pueda pre- sentar menos complicaciones que la trabeculectomía. OBJETIVOS Evaluar y comparar la eficacia, la efectividad, la seguridad y el uso de recur- sos del tratamiento quirúrgico del GPAA mediante la técnica quirúrgica de la EPNP con el tratamiento estándar (trabeculectomía). Y describir las preferencias de los pacientes respecto a estas opciones de tratamiento del GPAA e impacto en la calidad de vida de los pacientes. METODOLOGÍA La metodología que se ha seguido en el desarrollo del informe ha sido la metodología GRADE, siguiendo sus directrices se ha llevado a cabo la priorización de la importancia relativa de los desenlaces (variables de resul- tado), en la que han participado dos oftalmólogos expertos en glaucoma. Se diseñó la estrategia de búsqueda en las bases de datos Pubmed (medline), Embase, Web of Science, CINAHL, Psycinfo, centradas en la evaluación de la EPNP y la trabeculectomía (TE) como tratamiento del GPAA. Los estu- dios que cumplían los criterios de inclusión fueron seleccionados. Para dar respuesta sobre la eficacia, efectividad, seguridad y uso de recursos, se extra- jeron los resultados de los estudios relacionados con aspectos del diseño de estudio, la población de estudio, la intervención y su comparación, así como de los desenlaces priorizados.Debido a que se identifican diferentes estrategias de tratamiento del GPAA que son comparadas, se procede a realizar un análisis estratificado por tipo de intervención. Se identifican 8 tipos de comparaciones, de las que se dispone de evidencia para su análisis en 6 de ellas. RESULTADOS Los desenlaces priorizados clasificados como clave o importante, se clasifi- caron en función del dominio de evaluación: eficacia o efectividad, seguri- dad y uso de recursos. Se seleccionaron 17 estudios para realizar la síntesis cuantitativa para dar respuesta a estos dominios de evaluación. Por diseño de estudio se trata de 8 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), 5 ensayos clínicos no aleatorizados (ECNA) y 4 estudios observacionales. EFICACIA-EFECTIVIDAD: La PIO post-intervención se reduce tras la cirugía del GPAA. Se observan diferencias estadísticamente significativas entre la EPNP frente a la TE a los 12 y 24 meses. La magnitud de la diferencia entre grupos a favor de la TE a los 12 meses es de 1,63 mmHg (IC95%:0,25 a 3) y de 2,06 mmHg (IC95%:1,21 a 2,9) a los 24 meses. Con la colocación de implante durante la EPNP, se observan diferencias estadísticamente significativas a favor de la TE, siendo la magnitud de la diferencia de 1,42 mmHg (IC95%:0,28 a 2,56). No es posible establecer qué estrategia de tratamiento es más eficaz res- pecto a las tasas de éxito completo y parcial alcanzadas a los 12 y 24 meses. El impacto en la agudeza visual (AV) es variable en función de la estrategia que se comparan, sin poder establecer qué tipo de tratamiento se relaciona con mejor pronóstico visual. SEGURIDAD: La EPNP con colocación de implante es la estrategia que presenta menos complicaciones de hipotalamia y de desprendimiento coroideo tras la ciru- gía respecto a la TE. La magnitud del efecto para la presencia de cámara anterior aplanada es RR=0,08 (IC95%: 0,01 a 0,60) (p=0,01) y de despren- dimiento coroideo es de RR=0,19 (IC95%: 0,06 a 0,59); (p=0,0004).La presencia de desprendimiento coroideo tras la EPNP sin implante y la EPNP con mitomicina C, es menor, al no describirse ningún caso que la observada con la TE. La magnitud del efecto a favor de la EPNP es de RR=0,08 (IC95%:0,01 a 0,62); (p=0,02) y a favor de la EPNP con mitomici- na C es de RR= 0,11 (IC95%:0,01 a 0,85 (p=0,02)En esta revisión pocos son los eventos descritos que se relacionan con complicaciones graves como la endoftalmitis, la blebitis o la maculopatía por hipotonía, sin observar diferencias estadísticamente significativas entre las opciones de tratamiento del GPAA evaluadas. Se describe durante el seguimiento un ojo con endoftamitis, un ojo con blebitis y dos presentan maculopatía por hipotonía. USO DE RECURSOS El número de fármacos asociados tras la cirugía del GPAA se reduce en todas las estrategias de tratamiento analizadas. No es posible establecer la técnica de tratamiento quirúrgico del GPAA que implica administrar menos inyecciones subconjuntivales de 5-Fluoruracilo durante el seguimiento. PREFERENCIA DE LOS PACIENTES ENTRE OPCIONES DE TRATAMIENTO GPAA No han podido ser establecidas las preferencias de los pacientes entre opciones de tratamiento del GPAA y conocer su impacto en la calidad de vida. Sin embargo, los desenlaces priorizados en este informe, de manera indirecta si tienen en cuenta y evalúan el impacto y la repercusión de la cirugía en la calidad de vida de los pacientes.La población de estudio incluida en la revisión es representativa y válida para evaluar los resultados de la cirugía del GPAA globalmente, aunque en alguna de las comparaciones entre EPNP y TE identificadas, en la población de estudio se incluyen algunos ojos intervenidos con otros tipos de glaucoma.Existe una marcada falta de evidencia relacionada principalmente con la EPNP con colocación de implante y mitomicina C durante el proce- dimiento, respecto a su eficacia o efectividad y seguridad. Es importante destacar, que la eficacia y seguridad de los implantes colocados durante la EPNP objeto de evaluación en este informe (Heala- flow, Ologen, Esnoper V-2000, Esnoper-Clip) no ha podido ser establecido, al no identificarse estudios que los evaluaran y comparen con la cirugía estándar del GPAA.Todo esto, hace que sea preciso llevar a cabo investigaciones futuras con un diseño de estudio con grupo de comparación, que englobe un tama- ño muestral apropiado que comparen la EPNP con la TE y específicamente sean reevaluados estos implantes. CONCLUSIONES Las intervenciones de tratamiento quirúrgico del GPAA analizadas redu- cen la PIO con resultados clínicos heterogéneos a lo largo del tiempo, sin que se pueda definir claramente la seguridad de unas respecto a otras.

INTRODUCTIONGlaucoma is a multifactorial optic neuropathy whose main risk factor is the increase in intraocular pressure (IOP) that leads to a progressive worsening of the optic nerve, which in turn entails a characteristic alteration of the head of the optic nerve and a deterioration of the visual field. Primary Open-Angle Glaucoma (POAG) or simple chronic glaucoma is the most common type of glaucoma. This glaucoma treatment's aim is based on the decrease of IOP, in order to prevent damage to the optic nerve or its pro- gression, initially it takes the form of pharmacological treatment, when pharmacological control is not achieved, surgical treatment is advisable. Trabeculectomy is the technique of perforating antiglaucomatous filtering surgery considered first choice in the treatment of POAG. Non-penetrating deep sclerectomy (NPDS) is proposed as an alternative treatment, sugges- ting that since it is not necessary to open the anterior ocular chamber, it may result in fewer complications than trabeculectomy.AIMSAssessment and comparison of the efficacy, effectiveness, safety, and resou- rce use of surgical treatment of POAG using the NPDS surgical technique with standard treatment (trabeculectomy), while outlining patients' prefe- rences regarding these POAG treatment options and impact on patients' quality of life.METHODOLOGYThe methodology pursued in the development of the report has been the GRADE methodology, following its guidelines, the prioritisation of the relative importance of the outcomes (results variables) has been carried out, in which two glaucoma ophthalmologists experts have participated. The search strategy was designed in the Pubmed databases (medline), Embase, Web of Science, CINAHL, Psycinfo, focused on the evaluation of NPDS and trabeculectomy (TE) as a treatment of POAG. Studies that met the inclu- sion criteria were selected. To provide an answer on the efficacy, effective- ness, safety and use of resources, the results of the studies related to aspects of the study design, the study population, the intervention and its compari- son, as well as the prioritised outcomes, were extracted.Since different POAG treatment strategies are identified and compa- red, a stratified analysis is performed by intervention type. 8 types of com- parisons are identified, of which evidence is available for analysis in 6 of them.RESULTSPrioritised outcomes classified as key or significant were classified accor- ding to the evaluation domain: efficacy or effectiveness, safety and use of resources. Seventeen studies were selected to perform quantitative synthe- sis to respond to these assessment domains. Classified by study design, these are 8 Randomised Clinical Trials (RCTs), 5 Non-Randomised Clinical Trials (NRCTs) and 4 observational studies.EFFICIENCY AND EFFECTIVENESSPost-intervention IOP is reduced after POAG surgery. Statistically signifi- cant differences were observed between NPDS versus TE at 12 and 24 months follow-up. The magnitude of the difference between groups in favour of TE at 12 months is 1.63 mmHg (95% CI:0.25 to 3) and 2.06 mmHg (95% CI:1.21 to 2.9) at 24 months. With implant placement during NPDS, statistically significant differences suggesting the use of TE were observed, with the magnitude of the difference being 1.42 mmHg (95% CI:0.28 to 2.56). It is not possible to determine which treatment strategy is more effec- tive with respect to full and partial success rates achieved at 12 and 24 months. The impact on visual acuity (VA) is variable depending on the strategy being compared, without being able to establish what type of treatment is related to better visual prognosis.SAFETYNPDS with implant placement is the strategy that presents the least compli- cations of hyphothalamia and choroidal detachment after surgery with res- pect to TE. The magnitude of the effect for the presence of flattened ante- rior chamber is RR=0.08 (95% CI: 0.01 to 0.60) (p=0.01) and choroidal detachment is RR=0.19 (95% CI: 0.06 to 0.59); (p=0.0004). The presence of choroidal detachment after NPDS without implant and NPDS with mitomycin C is lower than that observed with TE, since no case was described than that observed with TE. The magnitude of the effect in favour of NPDS is RR=0.08 (95% CI:0.01 to 0.62); (p=0.02) and toward NPDS with mitomycin C is RR= 0.11 (95% CI:0.01 to 0.85 (p=0.02).In this review there are few events described that are related to serious complications such as endophthalmitis, blebitis or maculopathy due to hypotonia, without observing statistically significant differences between the POAG treatment options evaluated. One eye with endophtamitis, one eye with blebitis and two with maculopathy due to hypotonia are described during follow-up.USE OF RESOURCESThe number of associated drugs after POAG surgery is reduced in all treatment strategies analyzed. It is not possible to establish the surgical treatment technique of POAG which involves administering fewer sub- conjunctival injections of 5-Fluoruracil during follow-up.PATIENT PREFERENCE AMONG POAG TREATMENT OPTIONSPatient preferences between POAG treatment options and their impact on quality of life could not be established. However, the outcomes prioritised in this report indirectly take into account and evaluate the impact and impact of surgery on the quality of life of patients.The study population included in the review is representative and valid for evaluating the results of POAG surgery globally, although in some of the comparisons between NPDS and TE identified, the study population includes some eyes treated with other types of glaucoma.There is a marked lack of evidence related mainly to NPDS with implant placement and mitomycin C during the procedure, regarding its efficacy or effectiveness and safety.It is important to note that the efficacy and safety of the implants pla- ced during the NPDS appraised in this report (Healaflow, Ologen, Esnoper V-2000, Esnoper-Clip) with respect to their efficacy and safety could not be established, as no studies were identified that evaluated them and compa- red them with standard POAG surgery.All of the foregoing means it is necessary to carry out future research with a study design with a comparison group, which encompasses an appropriate sample size that compares the NPDS with the TE and specifically these implants are re-assessed.CONCLUSIONSThe surgical treatment interventions tackling POAG analysed reduce the IOP with heterogeneous clinical results over time, without being able to clearly define the safety of one with respect to the other.

Eficacia y seguridad de la musicoterapia empleada para reducir la ansiedad, estrés y depresión / Efficacy and safety of Music Therapy to reduce anxiety, stress and depression

NOMBRE DE LA TÉCNICA CON PRETENDIDA FINALIDAD SANITARIA Musicoterapia (MT) DEFINICIÓN DE LA TÉCNICA E INDICACIONES CLÍNICAS La Asociación Americana de Musicoterapia (AMTA) define la musicoterapia como el "uso clínico y basado en la evidencia de intervenciones musicales para lograr objetivos individualizados dentro de una relación terapéutica por parte de un profesional acreditado que ha completado un programa de musicoterapia aprobado". CALIDAD DE LA EVIDENCIA Las revisiones analizadas carecen de elementos metodológicos esenciales. Los ensayos en los que se basan estas revisiones presentan numerosas limitaciones, por ejemplo, incluyen a un número reducido de participantes, los diseños muestran debilida des a la hora de aleatorizar a los pacientes y ocultar la asignación de intervención y control a los/as analistas de resultados. Resultados claves De las 10 revisiones incluidas, únicamente tres sugieren que la musicoterapia podría tener beneficios relevantes en el control de la ansiedad o la depresión. Dos de ellas son revisiones centradas en poblaciones concretas y los resultados positivos se obtienen en condiciones de aplicación muy determinadas. No se han encontrado resultados que puedan asociar el uso de la MT con mayor o menor número de efectos adversos La confianza en estos resultados es baja. CONCLUSIÓN FINAL La confianza en las revisiones y sus estudios incluidos es de un nivel bajo. La evidencia en la que se sustentan los resultados positivos obtenidos varía entre estudios y está sujeta a limitaciones. Existe variabilidad en la forma de administración, pautas y el enfoque de la intervención (duración, rol de los/as participantes, tiempo hasta resultados, etc.). No es posible asociar la MT con mayor o menor número de efectos adversos. Esto plantea difi cultades a la hora de evaluar esta práctica, no siendo posible establecer unas condiciones de aplicación sólidas, sistemáticas y consistentes. En definitiva, las carencias metodológicas de los estudios origin les y la falta de elementos clave en las RRSS hacen que no sea posible formular recomendaciones a favor del empleo de la MT para el tratamiento de la ansiedad, estrés y depresión.

NAME OF THE TECHNIQUE WITH HEALTH PURPOSES Music Therapy (MT) DEFINITION OF THE TECHNIQUE AND CLINICAL INDICATIONS The American Music Therapy Association (AMTA) defines Music therapy as "the clinical and evidence-based use of music inter ventions to accomplish individualized goals within a therapeutic relationship by a credentialed professional who has completed an approved music therapy program". Quality of the evidence Systematic reviews analysed lack essential methodological elements. Clinical trials on which these reviews are based have numerous limitations, for example, they include a small number of participants, there are weaknesses in their designs related to random sequence generation, the allocation concealment of intervention and analysts blinding. KEY RESULTS Only three reviews suggest that MT could have relevant benefits for relieving anxiety, depression or stress. Only for specific populations and/or certain application conditions. Confidence in these results is considered low. FINAL CONCLUSION Confidence in reviews analysed and their included studies is low. The evidence supporting the positive results obtained varies between studies and may be biased. There is variability in the administration, guidelines and focus of the intervention (duration, role of the participants, time until results, etc.). Music therapy was not associated with more or fewer adverse events. This raises uncertainty when considering MT as a systematic and consistent therapeutic alternative.

Dermatoscopia Digital / Digital Dermoscopy

INTRODUCCIÓN La incidencia del melanoma cutáneo (MC) está aumentando en el mundo. Esta tendencia puede estar influenciada, entre otros, por el aumento en la exposición recreativa al sol, el uso de camas de bronceado y la existencia de una población cada vez más envejecida, que se ha visto expuesta a lo largo de su vida a la radiación ultravioleta con ese carácter recreativo mencionado previamente y las medidas adoptadas en materia sanitaria con una posible detección más temprana del MC. Se ha documentado también la existencia de factores de riesgo para el desarrollo de MC de la propia persona de índole genética y fenotípica. La prevención primaria es la medida más importante para limitar la aparición del MC, mediante el fomento de comportamientos que minimicen la exposición a las radiaciones ultravioletas y la aplicación regular de protec tores solares. La identificación del MC inicialmente precisa de un diagnóstico de sos pecha clínico que puede verse ap

INTRODUCTION The incidence of cutaneous melanoma (CM) is increasing worldwide. This trend may be influenced by, among others, the increase in recreational sun exposure, the use of tanning beds and the existence of an increasingly ageing population which has been exposed throughout its life to ultraviolet radia tion on a recreational basis as mentioned above and the health measures taken with possible earlier detection of CM. Genetic and phenotypic risk factors for the development of self-indu ced CM have also been documented. Primary prevention is the most important measure to limit the appea rance of CM, through the promotion of behaviours that minimise exposure to ultraviolet radiation and the regular application of sunscreens. The initial identification of CM requires a diagnosis of clinical suspi cion that can be supported by a range of diagnostic techniques. Dermatos copy is a widespread technique that requires a dermatoscope and is most widely used to examine pigmented skin lesions. It allows the display of skin structures that are not visible to the naked eye, reaching as far as the der moepidermal interface and upper dermis. Dermatoscopy requires minimal training and can be carried out using a manual dermatoscope (MD) or a digital dermatoscope (DD). The latter offers a higher magnification of the structures to be viewed and provides images that can be compared with each other during patient monitoring and even whole-body photographs of the person. The aim of this report is to analyse the diagnostic capacity of DD com pared to MD or with the combined use of both for the diagnosis of CM and its influence on subsequent clinical decision-making and patient health results, its efficiency and/or differences in the use of resources and costs, as well as to inform the population's experiences of a possible diagnosis of CM and the need to monitor their lesions. METHOD This assessment focused on comparing the diagnostic reliability of DD for CM with manual dermatoscopy plus photography (MD+P), its efficiency and the patients' values and preferences. A search of biomedical databases, a reverse search of selected studies and weekly active alerts were created up to the final edition of the report. Free and controlled language search terms were used. Initially defined study inclusion and exclusion criteria were followed for study selection. Study quality assessment tools were used and an initial work proposal was prepared using the GRADE method. RESULTS Seventeen publications were selected from 886 studies and a review of 76 full-text studies. After analysis, a qualitative approach was determined given the clinical and methodological heterogeneity identified between studies. Among the outcomes analysed, diagnostic accuracy in terms of sensiti vity and specificity for DD showed individual study estimates of between 17% and 100% and 20% and 98%, respectively, and with a reduction in false positives and an increase in false negatives as the prevalence of CM increases. From a scenario in which all lesions are referred for excision, it was found that the implementation of a new procedure in primary care with the possibility of using MD and DD, between 87.7% and 99.9% of pigmented malignant lesions and 84.7% and 99.9% of CM were properly managed. The results provided by the two selected studies reporting on the abili ty to identify early stage CM using the CM quotient in situ invasive CM or Breslow thickness show inconsistency and imprecision, respectively. From a study combining observation, MD and DD versus visual exa mination to diagnose CM, excision of benign lesions was reduced by bet ween 58% and 68.7%. The combined use of MD + DD in persons at high risk of CM allows for improved accuracy in taking decisions on whether to excise malignant lesions, with an increase in the percentage of CM among excised lesions at the expense of a reduction in the number of benign lesions excised. When persons are classified by their baseline risk of developing a CM, the combined use of MD and DD increases the probabilities of identifying CM in those at higher risk. In the general population, the combined use of MD and DD together with the experience of the healthcare professional increases the probabilities of identifying a CM by up to four times. Healthcare professionals' access to dermatoscopy improves their diag nostic confidence and certainty. People may accept and improve diagnostic confidence when DD is introduced into the care process but when faced with a hypothetical techno logy with 100% diagnostic accuracy, even with the best diagnostic methods such as MD and DD, these are underestimated in people's confidence by up to 40% compared to the hypothetical value. Compliance with the instructions given to persons to follow up their lesions is affected, for example, by waiting times in the clinic, the correct functioning of reminder systems and especially by the person's risk factors (the higher the risk, the better the compliance). The combined use of MD + DD can offer a statistically significant reduction in costs per split MC, with an estimated mean reduction in 2012 euros of €548 (95%CI: €65 to €1,856). Based on data from a study conducted in Australia for its health servi ce, the implementation of specialised care and monitoring of patients at high risk of CM with diagnostic support from DD would have a five-year cost saving of between 18.4 million euros and 15.3 million euros, depending on the chosen implementation modality (2017 euros). In the same healthcare scenario, the estimate of the average cost per person at high risk of CM during a 10-year monitoring was in favour of monitoring in specialised cen tres with access to DD and showed a gain in QALYs of 0.21 compared to standard monitoring in urban areas. There is no indication that the use of DD may affect the moral, cultu ral, religious or even beliefs of groups of persons. Some persons may feel uncomfortable with the need to obtain full body photographs. DISCUSSION While the results seem to suggest that the combined use of MD and DD in people at high risk of CM provides an improvement in the identification of CM, it should be noted that the clinical and methodological heterogeneity of the studies identified is high, so that the results should be interpreted with caution. Study design to meet the objectives of this report can be improved by considering how evidence can benefit or harm patients in guiding clinical decision-making and subsequent management, as well as the decision to order further tests or to start, stop or modify treatment, without losing sight of the emotional, social, cognitive and behavioural sphere of persons when faced with a diagnostic test that may identify them as a cancer patient. Dermatoscopy (any of its modalities) is a diagnostic technique for CM that could improve the early identification of CM, without losing sight of the fact that the results may be influenced by the person's compliance with the indications for monitoring their lesions. This may require taking into accou nt the individual's emotional state, which may be influenced by the test itself and by other elements surrounding the test such as the test procedure, the way in which the results are delivered, the type of follow-up examination or the waiting period for results. From an economic point of view, the results shown seem to be in favour of the combined use of MD and DD, especially in people at high risk of CM, without forgetting that these are results from contexts outside our national health system and, therefore, with a seriously compromised external validity. CONCLUSIONS In people without known risk factors, MD is the standard test for the identi fication of malignant pigmented lesions to be confirmed by pathological anatomy. Persons with high CM risk factors may benefit from initial diagnostic testing by MD or DD and monitoring by DD with closer monitoring inter vals over time. Initial screening and monitoring of individuals without high CM risk factors by DD does not provide better results in the identification of new pigmented lesions or observation of previous pigmented lesions compared to the use of MD. Based on low-quality tests, the monitoring of people at high or very high CM risk with the combined use of MD and DD proves to be cost effective in healthcare contexts other than the NHS. It would be desirable to have studies that assess the role of DD in the national health system from an economic perspective.

Eficacia, seguridad y eficiencia de las técnicas de Localización magnética del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama / Efficacy, safety and efficiency of Sentinel Node Magnetic Localization techniques in Breast Cancer

INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es el tumor más frecuente en el mundo. En España se diagnosticaron, durante 2020, más de 34.000 casos, llegando a superar el 30% de los casos incidentes de cáncer en mujeres. Tras el diagnóstico, una de las claves para la adecuada estimación pronóstica y el control local del tumor es una correcta estadificación axilar. La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) se considera una opción segura y precisa para llevar a cabo la evaluación del estado axilar del cáncer de mama en aquellas pacientes sin evidencia clínica y radiológica de metás tasis linfáticas axilares durante las primeras etapas del cáncer de mama. La BSGC consiste en inyectar uno o más trazadores en la mama cer ca del tumor o en el plexo subareolar, que entran en los canales linfáticos y drenan hacia los ganglios centinela. Los ganglios centinela se identifican en función de la migración del trazador, se extraen y se analizan para detectar la presencia de cáncer. Los trazadores más comunes son el tinte azul, el isótopo Tecnecio-99m (99mTc), o una combinación de ambos (99mTc ± tinte). Actualmente existen métodos alternativos a la localización del ganglio guiada por radioisótopo y/o tinte azul. Uno de ellos es la localización mag nética. Este procedimiento emplea un trazador compuesto por nanopartícu las de óxido de hierro superparamagnético (SPIO por sus siglas en inglés) que pueden detectarse mediante una sonda magnética y extraerse para evaluar si el ganglio alberga metástasis. OBJETIVO Analizar la eficacia/efectividad, seguridad, eficiencia y los aspectos relacio nados con los valores y preferencias de las pacientes del empleo de técnicas de localización magnética del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama y establecer conclusiones basadas en la evidencia para su utilización en la práctica clínica. METODOLOGÍA En primer lugar, se identificaron las variables de resultado por medio de un proceso de priorización basado en su importancia relativa. Se realizaron tres revisiones sistemáticas de la literatura sobre la efec tividad clínica y seguridad, sobre eficiencia y sobre los aspectos relaciona dos con las preferencias y valores de las pacientes del empleo de técnicas de localización magnética del ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama. Además, se llevó a cabo un análisis para conocer el impacto en el pre supuesto sanitario que podría tener la incorporación de dispositivos para la localización magnética del ganglio centinela (GC) en hospitales sin servicio de Medicina Nuclear, como forma de sustitución del traslado de pacientes. Se tomaron parámetros poblacionales para determinar el número de candi datas a BSGC que serían usuarias de la tecnología de localización magnéti ca por cada millón de habitantes. Para este volumen de pacientes, se plan tearon dos escenarios hipotéticos, uno de continuidad y un segundo donde se incorporó la nueva tecnología en centros sin servicio de Medicina Nuclear. Se utilizaron datos de coste de la técnica convencional (linfogam magrafía y localización del ganglio), costes de transporte y costes potencia les de la técnica de localización magnética (dosis de nanopartículas de óxido de hierro y dispositivo de sonda magnética). Un análisis de sensibilidad determinístico ayudó a examinar la robustez de los escenarios de análisis. RESULTADOS Los resultados de eficiacia/efectividad obtenidos con la técnica de localiza ción guiada por SPIO pueden considerarse similares o no inferiores a los de la tecnología convencional guiada por un radiotrazador solo o en combina ción con tinte azul. Los meta-análisis desarrollados para las variables de tasa de detección, concordancia y GC positivos no localizados obtienen unas estimaciones de diferencia de riesgos no estadísticamente significativas al 95% de confianza. Los artículos disponibles concluyen que la técnica de localización mag nética parece ser segura en términos generales. El principal problema de seguridad de las SPIO parece ser la hipercoloración de la piel tras el proce dimiento. Únicamente un artículo documentó la presencia de linfedema en un 7,5% de las pacientes tras la realización de la BSGC junto con otros procesos quirúrgicos de escisión del tumor o mastectomía. No se identificaron estudios que informaran sobre la eficiencia o la relación coste-efectividad de las tecnologías analizadas. El análisis de impacto presupuestario proporciona unos resultados que favorecen a la incorporación progresiva de dispositivos de localización mag nética, suponiendo una reducción de costes con respecto al escenario actual. Los resultados obtenidos en relación a los valores y preferencias de las pacientes provienen de un único estudio y son poco informativos. CONCLUSIONES La localización del ganglio centinela guiada por nanopartículas de óxido de hierro podría ser una alternativa no inferior a la tecnología convencional de localización guiada con radiofármaco, con o sin tinte azul. Estos resultados deben tomarse con cautela, debido a que la evidencia identificada ha sido considerada de baja calidad. No se han encontrado efectos adversos considerados como clave en la técnica de localización guiada por SPIO comparadas con las complicaciones de las técnicas convencionales. La información sobre efectos adversos debe ser analizada en más detalle en futuros estudios. La incorporación progresiva de tecnología de localización magnética del del ganglio centinela en hospitales sin servicio de Medicina Nuclear podría ser una estrategia con un impacto presupuestario favorable.

INTRODUCTION Breast cancer is the most common tumour in the world. In Spain, more than 34,000 cases were diagnosed in 2020, exceeding 30% of incident cases of cancer in women. After diagnosis, one of the keys to adequate prognosis and local con trol of the tumour is a correct axillary staging. Selective sentinel lymph node biopsy (SLNB) is considered a safe and accurate option to perform axillary breast cancer staging in those patients without clinical and radiological evi dence of axillary metastases. SLNB involves injecting one or two tracers into the breast near the tumour or under the areolar plexus. The tracer enters the lymphatic chan nels and drains to the sentinel lymph nodes. Sentinel lymph nodes are iden tified based on tracer migration, removed and tested for the presence of cancer. Common tracers are blue dye, the radioisotope technetium-99 (99mTc), or a combination of both (99mTc ± dye). Alternative methods to radioisotope and/or blue dye-guided lymph node localisation are now available. One of them is magnetic localisation. This procedure uses superparamagnetic iron oxide (SPIO) nanoparticles that can be detected by a magnetic probe and extracted to assess whether the lymph node harbours metastases. OBJECTIVE To analyse the efficacy/effectiveness, safety, efficiency and patient preferen ces regarding the use of sentinel lymph node magnetic localisation systems in breast cancer and to draw evidence-based conclusions for its use in clini cal practice. METHODOLOGY First, outcome variables were identified through a prioritisation process based on their relative importance. Three systematic literature reviews were conducted on clinical effecti veness and safety, on efficiency and on patient preferences and values of sentinel lymph node magnetic localisation techniques in breast cancer. In addition, a budget impact analysis was carried out to determine the consequences of incorporating magnetic localisation systems for sentinel lymph node in hospitals without Nuclear Medicine department. Population parameters were taken to determine the number of SLNB candidates, who would be users of magnetic localisation technology per million inhabitants. For this volume of patients, two hypothetical scenarios were defined, a baseline scenario with no changes and a second where the new technology was incorporated in centres without a Nuclear Medicine department. Cost data for the conventional technique (lymphoscintigraphy and lymph node localisation), transport costs and potential costs of the lymph node magnetic localisation technique (iron oxide nanoparticle dose and magnetic probe device) were used. A deterministic sensitivity analysis was employed to examine the robustness of the different scenarios. RESULTS The efficacy/effectiveness results obtained with the SPIO-guided localisation technique can be considered similar or non-inferior to those of conventional radiotracer-guided technology alone or in combination with blue dye. Meta-analyses developed for detection rate, concordance and non-localised positive lymph nodes resulted in risk difference estimates that were not statistically significant at 95% confidence. The available articles conclude that the magnetic localisation techni que appears to be generally safe. The main safety issue observed with SPIO was breast discoloration or hyperpigmentation after the procedure. Only one article documented lymphoedema in 7.5% of patients after SLNB in combination with other surgical procedures of tumour excision or mastectomy. No studies reporting on efficiency or cost-effectiveness of the technologies analysed were identified. The budget impact analysis favours the progressive incorporation of magnetic localisation devices, implying a cost reduction compared to the baseline scenario. Results obtained regarding patient values and preferences come from a single study and are not very informative. CONCLUSIONS Iron oxide nanoparticle-guided sentinel node localisation may be a noninferior alternative to conventional radiopharmaceutical-guided localisation technology, with or without blue dye. These results should be taken with caution, as the evidence identified has been considered to be of low quality. No key adverse effects were found for the SPIO-guided localisation technique, compared to conventional techniques. Information on adverse effects should be analysed in more detail in future studies. The progressive incorporation of sentinel node magnetic localisation technology in hospitals without a Nuclear Medicine department could be a favourable budgetary impact strategy.