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Nat Commun ; 11(1): 5175, 2020 10 14.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33056978

RESUMO

DNA replication in eukaryotic cells initiates from replication origins that bind the Origin Recognition Complex (ORC). Origin establishment requires well-defined DNA sequence motifs in Saccharomyces cerevisiae and some other budding yeasts, but most eukaryotes lack sequence-specific origins. A 3.9 Å structure of S. cerevisiae ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7 (OCCM) bound to origin DNA revealed that a loop within Orc2 inserts into a DNA minor groove and an α-helix within Orc4 inserts into a DNA major groove. Using a massively parallel origin selection assay coupled with a custom mutual-information-based modeling approach, and a separate analysis of whole-genome replication profiling, here we show that the Orc4 α-helix contributes to the DNA sequence-specificity of origins in S. cerevisiae and Orc4 α-helix mutations change genome-wide origin firing patterns. The DNA sequence specificity of replication origins, mediated by the Orc4 α-helix, has co-evolved with the gain of ORC-Sir4-mediated gene silencing and the loss of RNA interference.


Assuntos
Regulação Fúngica da Expressão Gênica , Inativação Gênica , Complexo de Reconhecimento de Origem/metabolismo , Origem de Replicação/genética , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Saccharomyces cerevisiae/genética , Replicação do DNA , DNA Fúngico/genética , Evolução Molecular , Mutação , Complexo de Reconhecimento de Origem/ultraestrutura , Conformação Proteica em alfa-Hélice/genética , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/ultraestrutura , Proteínas Reguladoras de Informação Silenciosa de Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Especificidade por Substrato/genética
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