RESUMO
Guided by structure-based design, we synthesized two novel series of potent inhibitors of BACE1 and generated extensive SAR around both the prime and non-prime side binding pockets. The key feature of both series is a cyclic amine motif specifically crafted to achieve interactions with both the flap and with the S2' pocket.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Imidazolidinas/síntese química , Imidazolidinas/farmacologia , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Animais , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Imidazolidinas/química , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Piperazinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Based on a lead compound identified from the patent literature, we developed patentably novel BACE-1 inhibitors by introducing a cyclic amine scaffold as embodied by 1a and 1b. Extensive SAR studies assessed a variety of isophthalamide replacements including substituted pyrrolidinones and ultimately led to the identification of 11. Due to its favorable overall profile, 11 has been extensively profiled in various in vivo settings.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacocinética , Administração Oral , Amidas/química , Amidas/farmacocinética , Amidas/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Animais , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Fenóis/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Pirrolidinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Based on lead compound 1 identified from the patent literature, we developed novel patentable BACE-1 inhibitors by introducing a cyclic amine scaffold. Extensive SAR studies on both pyrrolidines and piperidines ultimately led to inhibitor 2f, one of the most potent inhibitors synthesized to date.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Ácido Aspártico Endopeptidases/antagonistas & inibidores , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Inibidores de Proteases/química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacologia , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/metabolismo , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Modelos Moleculares , Piperidinas/síntese química , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Phomactin A (1) is a selective antagonist of platelet activating factor (PAF). Herein, we report our progress toward the construction of the oxadecalin core of 1. This route is based on the Diels-Alder cycloaddition of an appropriately functionalized vinyl pyran and a complementary dienophile. A model of this reaction involving 2 and maleic anhydride was conducted. Adduct 3 contains the correct stereochemical arrangements between functional groups necessary for gaining access to phomactin A. Reaction: see text.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Naftalenos/síntese química , Fungos/química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/química , Anidridos Maleicos/química , Modelos Químicos , Fator de Ativação de Plaquetas/antagonistas & inibidores , Inibidores da Agregação Plaquetária/síntese química , Inibidores da Agregação Plaquetária/química , EstereoisomerismoRESUMO
Glycoproteins contain carbohydrate and peptide sectors. As a model for studying whether there exists stereochemical "communication" between the two domains, we prepared two glycopeptides differing only in the absolute stereochemistry of the peptide domain (L-peptide vs D-peptide). High-field NMR spectroscopy revealed that there are distinct and measurable differences, indicating that the two domains are at some level interactive.
