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JCI Insight ; 52019 04 25.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31021818

RESUMO

Right ventricular dysfunction is highly prevalent across cardiopulmonary diseases and independently predicts death in both heart failure (HF) and pulmonary hypertension (PH). Progression towards right ventricular failure (RVF) can occur in spite of optimal medical treatment of HF or PH, highlighting current insufficient understanding of RVF molecular pathophysiology. To identify molecular mechanisms that may distinctly underlie RVF, we investigated the cardiac ventricular transcriptome of advanced HF patients, with and without RVF. Using an integrated systems genomic and functional biology approach, we identified an RVF-specific gene module, for which WIPI1 served as a hub and HSPB6 and MAP4 as drivers, and confirmed the ventricular specificity of Wipi1, Hspb6, and Map4 transcriptional changes in adult murine models of pressure overload induced RV- versus LV- failure. We uncovered a shift towards non-canonical autophagy in the failing RV that correlated with RV-specific Wipi1 upregulation. In vitro siRNA silencing of Wipi1 in neonatal rat ventricular myocytes limited non-canonical autophagy and blunted aldosterone-induced mitochondrial superoxide levels. Our findings suggest that Wipi1 regulates mitochondrial oxidative signaling and non-canonical autophagy in cardiac myocytes. Together with our human transcriptomic analysis and corroborating studies in an RVF mouse model, these data render Wipi1 a potential target for RV-directed HF therapy.


Assuntos
Proteínas Relacionadas à Autofagia/metabolismo , Redes Reguladoras de Genes , Insuficiência Cardíaca/genética , Ventrículos do Coração/patologia , Proteínas de Membrana/metabolismo , Disfunção Ventricular Direita/genética , Adulto , Animais , Animais Recém-Nascidos , Autofagia/genética , Proteínas Relacionadas à Autofagia/genética , Células Cultivadas , Modelos Animais de Doenças , Progressão da Doença , Feminino , Proteínas de Choque Térmico HSP20/metabolismo , Insuficiência Cardíaca/patologia , Insuficiência Cardíaca/cirurgia , Ventrículos do Coração/citologia , Ventrículos do Coração/cirurgia , Humanos , Masculino , Proteínas Associadas aos Microtúbulos/metabolismo , Pessoa de Meia-Idade , Mitocôndrias/patologia , Miócitos Cardíacos/citologia , Miócitos Cardíacos/patologia , Estresse Oxidativo/genética , Cultura Primária de Células , RNA-Seq , Transdução de Sinais/genética , Regulação para Cima , Disfunção Ventricular Direita/patologia
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