Assuntos
Proteínas do Citoesqueleto/metabolismo , Proteínas de Ligação a DNA/farmacologia , Proteínas Oncogênicas/farmacologia , Transativadores/metabolismo , Transativadores/farmacologia , Proteínas Supressoras de Tumor/farmacologia , Proteínas de Peixe-Zebra/farmacologia , Animais , Apoptose/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Proteínas do Citoesqueleto/antagonistas & inibidores , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Genes Reporter/genética , Fatores de Transcrição Maf Maior , Camundongos , Mutação/genética , Transativadores/antagonistas & inibidores , beta CateninaAssuntos
Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais/métodos , Genes ras/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Sulindaco/análogos & derivados , Proteínas de Peixe-Zebra , Animais , Anexina A5/análise , Anexina A5/farmacologia , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Apoptose/fisiologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Divisão Celular/fisiologia , Linhagem Celular , Linhagem Celular Transformada , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/fisiologia , Transformação Celular Neoplásica/genética , Técnicas de Química Combinatória , Relação Dose-Resposta a Droga , Células Epiteliais/efeitos dos fármacos , Genes ras/genética , Genes ras/fisiologia , Concentração Inibidora 50 , Microscopia de Fluorescência , Fenótipo , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/fisiologia , Transdução de Sinais/fisiologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulindaco/química , Sulindaco/farmacologia , Proteínas WntAssuntos
Proteínas Proto-Oncogênicas c-raf/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Sulindaco/análogos & derivados , Proteínas ras/metabolismo , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/metabolismo , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Western Blotting , Linhagem Celular Transformada/efeitos dos fármacos , Transformação Celular Neoplásica/genética , Relação Dose-Resposta a Droga , Genes ras/genética , Guanosina Trifosfato/metabolismo , Concentração Inibidora 50 , Cinética , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Modelos Moleculares , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Ligação Proteica/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/fisiologia , Espectrometria de Fluorescência , Sulindaco/metabolismo , Sulindaco/farmacologia , Proteínas ras/genéticaRESUMO
The nonsteroidal anti-inflammatory drug Sulindac has chemopreventive and antitumorigenic properties. Its metabolites induce apoptosis and inhibit signaling pathways critical for malignant transformation, including the Ras pathway. Here we show that the new Sulindac derivative IND 12 reverses the phenotype of Ras-transformed MDCK-f3 cells and restores an untransformed epithelioid morphology characterized by growth in monolayers with regular cell-cell adhesions. Moreover, IND 12 treatment induces the expression at membranes of the cell adhesion protein E-cadherin and increases the level of the E-cadherin-bound beta-catenin. As a consequence, IND 12-treated MDCK-f3 cells lose their invasion capacity and regain the ability to aggregate. In the presence of IND 12, MDCK-f3 cells show regenerated expression and activity ratios of the small GTPases Rac and Rho normally found in untransformed MDCK cells. Strikingly, IND 12 treatment decreases the levels of phosphorylated mitogen-activated protein kinases, which are downstream substrates of the Ras-regulated Raf/mitogen-activated protein kinase pathway, and the level of Ras-induced activation of gene expression. Our findings identify a novel drug with high potential in cancer therapy by targeting Ras-induced cell transformation.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Transformação Celular Neoplásica , Genes ras/efeitos dos fármacos , Sulindaco/farmacologia , Transativadores , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Caderinas/metabolismo , Agregação Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Transformada , Proteínas do Citoesqueleto/metabolismo , Cães , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Células Epiteliais/citologia , Células Epiteliais/efeitos dos fármacos , Genes ras/fisiologia , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/efeitos dos fármacos , Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Sulindaco/análogos & derivados , beta CateninaRESUMO
Metabolites of the non-steroidal anti-inflammatory drug Sulindac inhibit cell proliferation by affecting several intracellular signaling pathways including the tumorigenic Ras/Raf/MAPK pathway. Here, we report the synthesis of eight new indene derivatives derived from the Sulindac structure, and present data on their anti-proliferative properties and their effects on the p21ras protein.
