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Proc Natl Acad Sci U S A ; 118(8)2021 02 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33597293

RESUMO

Emerging evidence suggests that intratumoral interferon (IFN) signaling can trigger targetable vulnerabilities. A hallmark of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is its extensively reprogrammed metabolic network, in which nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and its reduced form, NADH, are critical cofactors. Here, we show that IFN signaling, present in a subset of PDAC tumors, substantially lowers NAD(H) levels through up-regulating the expression of NAD-consuming enzymes PARP9, PARP10, and PARP14. Their individual contributions to this mechanism in PDAC have not been previously delineated. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is the rate-limiting enzyme in the NAD salvage pathway, a dominant source of NAD in cancer cells. We found that IFN-induced NAD consumption increased dependence upon NAMPT for its role in recycling NAM to salvage NAD pools, thus sensitizing PDAC cells to pharmacologic NAMPT inhibition. Their combination decreased PDAC cell proliferation and invasion in vitro and suppressed orthotopic tumor growth and liver metastases in vivo.


Assuntos
Biomarcadores Tumorais/metabolismo , Carcinoma Ductal Pancreático/patologia , Citocinas/antagonistas & inibidores , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Interferon Tipo I/metabolismo , NAD/deficiência , Nicotinamida Fosforribosiltransferase/antagonistas & inibidores , Neoplasias Pancreáticas/patologia , Animais , Apoptose , Biomarcadores Tumorais/genética , Carcinoma Ductal Pancreático/genética , Carcinoma Ductal Pancreático/metabolismo , Proliferação de Células , Citocinas/genética , Citocinas/metabolismo , Humanos , Interferon Tipo I/genética , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos NOD , Camundongos SCID , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Nicotinamida Fosforribosiltransferase/genética , Nicotinamida Fosforribosiltransferase/metabolismo , Neoplasias Pancreáticas/genética , Neoplasias Pancreáticas/metabolismo , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/genética , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Transdução de Sinais , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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