RESUMO
As part of an on-going lead optimisation effort, a cross screening exercise identified an aryl sulphonyl amide hit that was optimised to afford a highly potent series of ghrelin receptor agonists.
Assuntos
Química Farmacêutica/métodos , Grelina/química , Receptores de Grelina/antagonistas & inibidores , Sulfonas/química , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Desenho de Fármacos , Hormônio do Crescimento/química , Masculino , Modelos Químicos , Processamento de Proteína Pós-Traducional , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores de Grelina/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of small molecule orally bioavailable ghrelin receptor agonists have been identified through systematic optimisation of a high throughput screening hit.
Assuntos
Indóis/farmacologia , Receptores de Grelina/agonistas , Sulfonamidas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Fluorescência , Indóis/síntese química , Masculino , Estrutura Molecular , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptor 5-HT1B de Serotonina/metabolismo , Receptores de Grelina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese químicaRESUMO
Structure and property based drug design was exploited in the synthesis of sulfonamidopyrrolidin-2-one-based factor Xa (fXa) inhibitors, incorporating basic biaryl P4 groups, producing highly potent inhibitors with significant anticoagulant activities and encouraging oral pharmacokinetic profiles.
Assuntos
Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Inibidores do Fator Xa , Pirrolidinonas/química , Inibidores de Serina Proteinase/química , Animais , Anticoagulantes/química , Anticoagulantes/farmacocinética , Anticoagulantes/farmacologia , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacocinética , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Masculino , Modelos Moleculares , Pirrolidinonas/farmacocinética , Pirrolidinonas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Inibidores de Serina Proteinase/farmacocinética , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A silyl-modified variant of the Bellus-Claisen rearrangement is described; the generality of this rearrangement has been demonstrated with a range of allylic amines and ketenes.
Assuntos
Alcenos/química , Compostos Alílicos/química , Aminas/química , Etilenos/química , Cetonas/química , Mesilatos/química , Modelos Químicos , Ciclização , Ésteres , Estrutura Molecular , Estereoisomerismo , Compostos de TrimetilsililRESUMO
Structure-based drug design was exploited in the synthesis of 3-(6-chloronaphth-2-ylsulfonyl)aminopyrrolidin-2-one-based factor Xa (fXa) inhibitors, incorporating an alanylamide P4 group with acyclic tertiary amide termini. Optimized hydrophobic contacts of one amide substituent in P4 were complemented by hydrophobicity-modulating features in the second, producing potent fXa inhibitors including examples with excellent anticoagulant properties.
Assuntos
Alanina/química , Amidas/química , Antitrombina III/síntese química , Antitrombina III/farmacologia , Desenho de Fármacos , Pirróis/química , Anticoagulantes/síntese química , Anticoagulantes/química , Anticoagulantes/metabolismo , Anticoagulantes/farmacologia , Antitrombina III/química , Antitrombina III/metabolismo , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Fator Xa/química , Fator Xa/metabolismo , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel, non-basic 3-(6-chloronaphth-2-ylsulfonyl)aminopyrrolidin-2-one-based factor Xa (fXa) inhibitors, incorporating an alanylamide P4 group, was designed and synthesised. Within this series, the N-2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethyl derivative 24 was shown to be a potent, selective fXa inhibitor with good anticoagulant activity. Moreover, 24 possessed highly encouraging rat and dog pharmacokinetic profiles with excellent oral bioavailabilities in both species.
