RESUMO
Phenethyl aminoheterocycles like compound 1 were known to be potent I(Kur) blockers although they lacked potency in vivo. Modification of the heterocycle led to the design and synthesis of pseudosaccharin amines. Compounds such as 14, 17d and 21c were found to be potent K(V)1.5 blockers and selective over other cardiac ion channels. These compounds had potent pharmacodynamic activity, however, they also showed off-target activities such as hemodynamic effects.
Assuntos
Aminas/farmacologia , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Aminas/síntese química , Aminas/química , Animais , Pressão Sanguínea/efeitos dos fármacos , Cicloexanos/química , Cicloexanos/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Canal de Potássio Kv1.5/metabolismo , Camundongos , Estrutura Molecular , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Coelhos , Ratos , Compostos de Espiro/química , Compostos de Espiro/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Phenethylaminoheterocycles have been prepared and assayed for inhibition of the Kv1.5 potassium ion channel as a potential approach to the treatment of atrial fibrillation. A diverse set of heterocycles were identified as potent Kv1.5 inhibitors and were advanced to pharmacodynamic evaluation based on selectivity and pharmacokinetic profile. Heterocycle optimization and template modification lead to the identification of compound 24 which demonstrated increased atrial effective refractory period in the rabbit pharmacodynamic model with mild effects on blood pressure and heart rate.
Assuntos
Carbamatos/farmacologia , Desenho de Fármacos , Indazóis/farmacologia , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Animais , Carbamatos/síntese química , Carbamatos/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Átrios do Coração/efeitos dos fármacos , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Humanos , Indazóis/síntese química , Indazóis/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Coelhos , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Previously disclosed C6 amido and benzimidazole dihydropyrazolopyrimidines were potent and selective blockers of IKur current. Syntheses and SAR for C6 triazolo and imidazo dihydropyrazolopyrimidines series are described. Trifluoromethylcyclohexyl N(1) triazole, compound 51, was identified as a potent and selective Kv1.5 inhibitor with an acceptable PK and liability profile.
Assuntos
Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Canais de Potássio/química , Pirazóis/química , Pirimidinas/química , Triazóis/química , Animais , Linhagem Celular , Imidazóis/química , Isomerismo , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Canal de Potássio Kv1.5/metabolismo , Camundongos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/metabolismo , Canais de Potássio/metabolismo , Ligação Proteica , Pirazóis/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/síntese químicaRESUMO
Previously disclosed dihydropyrazolopyrimidines are potent and selective blockers of I(Kur) current. A potential liability with this chemotype is the formation of a reactive metabolite which demonstrated covalent binding to protein in vitro. When substituted at the 2 or 3 position, this template yielded potent I(Kur) inhibitors, with selectivity over hERG which did not form reactive metabolites. Subsequent optimization for potency and PK properties lead to the discovery of ((S)-5-(methoxymethyl)-7-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)((S)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)methanone (13j), with an acceptable PK profile in preclinical species and potent efficacy in the preclinical rabbit atrial effective refractory period (AERP) model.
Assuntos
Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Pirazóis/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Animais , Cães , Coração/efeitos dos fármacos , Coração/fisiologia , Humanos , Pirazóis/farmacocinética , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacologia , Coelhos , Ratos , Período Refratário Eletrofisiológico/efeitos dos fármacos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Design and synthesis of pyrazolodihydropyrimidines as KV1.5 blockers led to the discovery of 7d as a potent and selective antagonist. This compound showed atrial selective prolongation of effective refractory period in rabbits and was selected for clinical development.
Assuntos
Amidas/síntese química , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Pirrolidinas/química , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Animais , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Coelhos , RatosRESUMO
Dihydropyrazolopyrimidines with a C6 heterocycle substituent were found to have high potency for block of K(V)1.5. Investigation of the substitution in the benzimidazole ring and the substituent in the 5-position of the dihydropyrazolopyrimidine ring produced 31a with an IC50 for K(V)1.5 block of 0.030muM without significant block of other cardiac ion channels. This compound also showed good bioavailability in rats and robust pharmacodynamic effects in a rabbit model.
Assuntos
Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Fibrilação Atrial/tratamento farmacológico , Linhagem Celular , Humanos , Canal de Potássio Kv1.5/metabolismo , Camundongos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacocinética , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacocinética , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacocinética , Coelhos , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
K(V)1.5 blockers have the potential to be atrium-selective agents for treatment of atrial fibrillation. The benzopyrans provide a template for the synthesis of potent and selective K(V)1.5 blockers.