RESUMO
Structure-activity relationships of homopiperazine-containing alkoxybiaryl nitriles employing various D-amino acid moieties and their N-furanoyl analogues were undertaken. This led to A-320436, a potent and selective non-imidazole H(3)-receptor antagonist possessing balanced affinity for both rat and human H(3)-receptors. This compound was shown to demonstrate in vitro and in vivo functional antagonism and is non-neurotoxic at doses (i.p.) up to 163 mg/kg in a general observation test.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos/síntese química , Piperazinas/síntese química , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Humanos , Camundongos , Piperazinas/química , Piperazinas/farmacologia , Ratos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Further SAR studies on novel histamine H(3) receptor antagonists are presented. Compound 14bb is a potent antagonist of both the rat cortical and human clone receptors, and is demonstrated to act functionally as an antagonist in an in vivo mouse dipsogenia model.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores Histamínicos/química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Oxidiazóis/química , Oxidiazóis/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/química , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Humanos , Ligantes , Camundongos , Modelos Animais , Estrutura Molecular , Ratos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Novel 4'-[(NR1R2-1-yl)]-propoxy-biaryl-4-carboxamides were designed and synthesized. All compounds were tested for affinity at histamine H(3)receptors. Most compounds were highly potent and selective for human and rat H(3) receptors and selected examples such as A-349821 showed functional antagonism of H(3) receptors in vitro and in a mouse dipsogenia model.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Aminas/síntese química , Aminas/farmacologia , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/síntese química , Antagonistas dos Receptores Histamínicos/farmacologia , Receptores Histamínicos H3/efeitos dos fármacos , Animais , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Clonagem Molecular , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Comportamento de Ingestão de Líquido/efeitos dos fármacos , Haplorrinos , Humanos , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Camundongos , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptores de Amina Biogênica/efeitos dos fármacos , Receptores de Amina Biogênica/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Structure-activity relationship studies on novel non-imidazole, D-amino acid containing ligands of histamine 3 receptors are presented. A-304121 is a D-alanine piperazine amide with high affinity at the rat H(3) receptor.