1.
Bioorg Med Chem Lett
; 16(6): 1605-9, 2006 Mar 15.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-16426848
RESUMO
A series of thiomorpholine sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors, all bearing propargylic ether P1' groups, was explored. In particular, compound 5h has excellent in vitro potency against isolated TACE enzyme and in cells, oral activity in a model of TNF-alpha production and a collagen-induced arthritis model, was selected as a clinical candidate for the treatment of RA.
Assuntos
Proteínas ADAM/antagonistas & inibidores , Acetileno/química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteína ADAM17 , Administração Oral , Alcinos/química , Animais , Artrite/tratamento farmacológico , Células CACO-2 , Colágeno/toxicidade , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Cães , Haplorrinos , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Metaloproteinase 13 da Matriz , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Camundongos , Estrutura Molecular , Morfolinas/química , Propanóis/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo
2.
Bioorg Med Chem Lett
; 15(19): 4345-9, 2005 Oct 01.
Artigo
em Inglês
| MEDLINE
| ID: mdl-16084720
RESUMO
The SAR of a series of potent sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors bearing a butynyloxy P1' group was explored. In particular, compound 5k has excellent in vitro potency against TACE enzyme and in cells, and oral activity in an in vivo model of TNF-alpha production and a collagen-induced arthritis model.
