RESUMO
A new class of bicyclic pyrrolopyrimidine-based Janus kinase 3 (JAK-3) inhibitors are described. Many of these inhibitors showed low nanomolar activity against JAK-3.
Assuntos
Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/síntese química , Pirróis/síntese química , Doenças Autoimunes/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Humanos , Imunidade/efeitos dos fármacos , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of pyrimidine-based Janus tyrosine kinase 3 (JAK3) inhibitors are described. Many of these inhibitors showed low nanomolar activity against JAK3.
Assuntos
Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologiaRESUMO
A series of C-2, C-8, and N-9 trisubstituted purine based inhibitors of TNF-alpha production are described. The most potent analogs showed low nanomolar activity against LPS-induced TNF-alpha production in a THP-1 cell based assay. The SAR of the series was optimized with the aid of X-ray co-crystal structures of these inhibitors bound with mutated p38 (mp38).
Assuntos
Purinas/química , Fator de Necrose Tumoral alfa/química , Linhagem Celular , Química Farmacêutica , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Lipopolissacarídeos/química , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/genéticaRESUMO
A new class of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) synthesis inhibitors based on a N-2,4-pyrimidine-N-phenyl-N'-alkyl urea scaffold is described. Many of these compounds showed low-nanomolar activity against lipopolysaccharide stimulated TNF-alpha production. Two analogs were tested in an in vivo rat iodoacetate model of osteoarthritis and shown to be orally efficacious. X-ray co-crystallization studies with mutated p38alpha showed that these trisubstituted ureas interact with the ATP-binding pocket in a pseudo-bicyclic conformation brought about by the presence of an intramolecular hydrogen bonding interaction.
Assuntos
Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/classificação , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Artrite Experimental/induzido quimicamente , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ligação de Hidrogênio , Iodoacetatos , Lipopolissacarídeos/antagonistas & inibidores , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Osteoartrite/induzido quimicamente , Compostos de Fenilureia/classificação , Pirimidinas/classificação , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossínteseRESUMO
A new class of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) synthesis inhibitors based on an N-2,4-pyrimidine-N-phenyl-N'-phenyl urea scaffold is described. Many of these compounds showed low-nanomolar activity against lipopolysaccharide stimulated TNF-alpha production. X-ray co-crystallization studies with mutated p38alpha showed that these trisubstituted ureas interact with the ATP-binding pocket in a pseudo-bicyclic conformation brought about by the presence of an intramolecular hydrogen bonding interaction.
Assuntos
Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Trifosfato de Adenosina/química , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Ligação de Hidrogênio , Lipopolissacarídeos/antagonistas & inibidores , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Compostos de Fenilureia/classificação , Pirimidinas/classificação , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossínteseRESUMO
4-Aryl-5-pyrimidyl based cytokine synthesis inhibitors that contain a novel monocyclic, pyrazolone heterocyclic core are described. Many of these inhibitors showed low nanomolar activity against LPS-induced TNF-alpha production. One of the compounds (6e) was found to be efficacious in the rat iodoacetate (RIA) in vivo model of osteoarthritis. The X-ray crystal structure of a pyrazolone inhibitor cocrystallized with mutated p38 (mp38) is presented.
Assuntos
Citocinas/antagonistas & inibidores , Citocinas/biossíntese , Pirazolonas/síntese química , Pirazolonas/farmacologia , Animais , Modelos Animais de Doenças , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Cinética , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Osteoartrite/prevenção & controle , Pirazolonas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossíntese , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidoresRESUMO
4-Aryl-3-pyridyl and 4-aryl-3-pyrimidinyl based tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inhibitors, which contain a novel isoxazolone five-membered heterocyclic core are described. Many showed sub-micromolar activity against lipopolysaccharide-induced TNF-alpha production.
Assuntos
Isoxazóis/síntese química , Isoxazóis/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Acetaldeído , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Humanos , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Pirimidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidoresRESUMO
Novel substituted [5,5]-bicyclic pyrzazolones are presented as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) production. Many of these compounds show low nanomolar activity against lipopolysaccaride (LPS)-induced TNF-alpha production in THP-1 cells. This class of molecules was co-crystallized with mutated p38, and several analogs showed good oral bioavailability in the rat. Oral activity of these compounds in the rat iodoacetate model for osteoarthritis is discussed.
Assuntos
Pirazolonas/química , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Modelos Moleculares , Pirazolonas/administração & dosagem , Pirazolonas/farmacocinética , Pirazolonas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossínteseRESUMO
2-Aryl-3-pyrimidinyl based tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inhibitors, which contain a novel bicyclic pyrazolone core, are described. Many showed low-nanomolar activity against lipopolysaccharide-induced TNF-alpha production in monocytic cells. Secondary screening data are presented for the pyrimidinyl bicyclic pyrazolones. Several of these analogues showed good oral bioavailability in rat and efficacy in the rat iodoacetate in vivo model.