RESUMO
Based on the structure of R115777 (tipifarnib, Zarnestra), a series of farnesyltransferase inhibitors have been synthesized by modification of the 2-quinolinone motif and transposition of the 4-chlorophenyl ring to the imidazole or its replacement by 5-membered rings. This has yielded a novel series of potent farnesyltransferase inhibitors.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase/antagonistas & inibidores , Quinolonas/farmacologia , Antineoplásicos/química , Inibidores Enzimáticos/química , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Quinolonas/químicaRESUMO
Replacement of the 1-methylimidazol-5-yl moiety in the farnesyltransferase inhibitor ZARNESTRA series by a 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group gave us compounds with similar structure-activity relationship profiles showing that this triazole is potentially a good surrogate to imidazole for farnesyltransferase inhibition.
Assuntos
Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Quinolonas/síntese química , Quinolonas/farmacologia , Triazóis/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/administração & dosagem , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase , Compostos Heterocíclicos/administração & dosagem , Compostos Heterocíclicos/química , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Cinética , Camundongos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Quinolonas/administração & dosagem , Relação Estrutura-Atividade , Triazóis/química , Triazóis/farmacologiaRESUMO
A series of (4-chlorophenyl)-alpha-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)azoloquinolines and -quinazolines was prepared. These compounds displayed potent Farnesyl Protein Transferase inhibitory activity and tetrazolo[1,5-a]quinazolines are promising agents for oral in vivo inhibition.
