RESUMO
Seeking compounds preferentially potent and selective for MMP-13, we reported in the preceding Letter on a series of hydroxamic acids with a flexible benzamide tail groups.(1a) Here, we replace the amide moiety with non-hydrolyzable heterocycles in an effort to improve half-life. We identify a hydroxamate tetrazole 4e that spares MMP-1 and -14, shows >400-fold selectivity versus MMP-8 and >600-fold selectivity versus MMP-2, and has a 4.8 h half-life in rats. X-ray data (1.9 Å) for tetrazole 4c is presented.
Assuntos
Amidas/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Sulfonas/síntese química , Amidas/química , Animais , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/química , Metaloproteinase 13 da Matriz/química , Modelos Moleculares , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por Substrato , Sulfonas/químicaRESUMO
α-Sulfone-α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates were explored that are potent inhibitors of MMP's-2, -9, and -13 that spare MMP-1, with oral efficacy in inhibiting tumor growth in mice and left-ventricular hypertrophy in rats and in the bovine cartilage degradation ex vivo explant system. α-Piperidine 19v (SC-78080/SD-2590) was selected for development toward the initial indication of cancer, while α-piperidine and α-tetrahydropyranyl hydroxamates 19w (SC-77964) and 9i (SC-77774), respectively, were identified as backup compounds.
Assuntos
Anti-Inflamatórios/síntese química , Antineoplásicos/síntese química , Fármacos Cardiovasculares/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Piperidinas/síntese química , Piranos/síntese química , Sulfonas/síntese química , Animais , Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Fármacos Cardiovasculares/química , Fármacos Cardiovasculares/farmacologia , Cartilagem Articular/efeitos dos fármacos , Cartilagem Articular/patologia , Bovinos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Hipertrofia Ventricular Esquerda/tratamento farmacológico , Macaca fascicularis , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Piranos/química , Piranos/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
alpha-Piperidine-beta-sulfone hydroxamate derivatives were explored that are potent for matrix metalloproteinases (MMP)-2, -9, and -13 and are sparing of MMP-1. The investigation of the beta-sulfones subsequently led to the discovery of hitherto unknown alpha-sulfone hydroxamates that are superior to the corresponding beta-sulfones in potency for target MMPs, selectivity vs MMP-1, and exposure when dosed orally. alpha-Piperidine-alpha-sulfone hydroxamate 35f (SC-276) was advanced through antitumor and antiangiogenesis assays and was selected for development. Compound 35f demonstrates excellent antitumor activity vs MX-1 breast tumor in mice when dosed orally as monotherapy or in combination with paclitaxel.
