RESUMO
A group of small molecule thienopyrimidine inhibitors of Notum Pectinacetylesterase are described. We explored both 2-((5,6-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio)acetic acids and 2-((6,7-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)thio)acetic acids. In both series, highly potent, orally active Notum Pectinacetylesterase inhibitors were identified.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Esterases/antagonistas & inibidores , Fêmur/efeitos dos fármacos , Osteogênese/efeitos dos fármacos , Pirimidinas/farmacologia , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Esterases/metabolismo , Fêmur/anatomia & histologia , Fêmur/crescimento & desenvolvimento , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis, SAR, and in vivo activity of inhibitors of delta-5 desaturase are described. Ring-constraint of the initial series provided access to a variety of in vitro active chemotypes, from which the indazole was selected. Examples from the indazole series displayed in vivo activity in reducing the enzymatic activity of liver delta-5 desaturase.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ácidos Graxos Dessaturases/antagonistas & inibidores , Síndrome Metabólica/tratamento farmacológico , Amidas/síntese química , Amidas/química , Animais , Dessaturase de Ácido Graxo Delta-5 , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ácidos Graxos Dessaturases/metabolismo , Humanos , Fígado/enzimologia , Síndrome Metabólica/enzimologia , Síndrome Metabólica/metabolismo , Camundongos , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel aryloxazolidine-2,4-diones was synthesized. A structure-activity relationship study of these compounds led to the identification of potent, orally active PPAR dual alpha/gamma agonists. Based on the results of efficacy studies in the db/db mice model of type 2 diabetes and the desired pharmacokinetic parameters, compound 12 was selected for further profiling.
