RESUMO
This report summarizes the identification and synthesis of novel LpxC inhibitors aided by computational methods that leveraged numerous crystal structures. This effort led to the identification of oxazolidinone and isoxazoline inhibitors with potent in vitro activity against P. aeruginosa and other Gram-negative bacteria. Representative compound 13f demonstrated efficacy against P. aeruginosa in a mouse neutropenic thigh infection model. The antibacterial activity against K. pneumoniae could be potentiated by Gram-positive antibiotics rifampicin (RIF) and vancomycin (VAN) in both in vitro and in vivo models.
Assuntos
Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Oxazolidinonas/química , Oxazolidinonas/farmacologia , Animais , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Camundongos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Conformação MolecularRESUMO
Two new series of monoamine triple reuptake inhibitors (TRIs) have been discovered through scaffold homologation of our recently reported series of 3,3-disubstituted pyrrolidine TRIs. The regioisomeric 2- and 3-ketopyrrolidines demonstrated high levels of potency against all three monoamine transporters as well as good human in vitro stability, low drug-drug interaction potential and a decreased propensity for hERG channel binding. Representative compounds from these series displayed good in vivo pharmacokinetics and high monoamine receptor occupancies which are indicators of good brain penetration.
Assuntos
Antidepressivos Tricíclicos/farmacologia , Dopamina/metabolismo , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/farmacologia , Norepinefrina/metabolismo , Pirrolidinas/farmacologia , Serotonina/metabolismo , Animais , Antidepressivos Tricíclicos/síntese química , Antidepressivos Tricíclicos/química , Antidepressivos Tricíclicos/farmacocinética , Células CACO-2 , Depressão/tratamento farmacológico , Inibidores da Captação de Dopamina/síntese química , Inibidores da Captação de Dopamina/química , Inibidores da Captação de Dopamina/farmacocinética , Inibidores da Captação de Dopamina/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/síntese química , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/química , Inibidores da Captação de Neurotransmissores/farmacocinética , Dor/tratamento farmacológico , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacocinética , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologiaRESUMO
A series of 3,3-disubstituted pyrrolidine monoamine triple reuptake inhibitors were discovered. Analogues with low nanomolar potency, good human in vitro microsomal stability and in vitro permeability, and low drug-drug interaction potential are described. One example showed in vivo anti-depressant-like effects in the mouse tail suspension assay with a minimum effective dose of 30 mg/kg i.p.
