RESUMO
Endothelial dysfunction is an early marker for cardiovascular diseases. Hyperglycemia induces endothelial dysfunction, increasing the production of reactive oxygen species. Platelet-derived growth factor C stimulates angiogenesis and revascularization in ischemic tissues of diabetic mice and promotes the migration of progenitors and mature ECs to injury sites; however, the molecular mechanisms of its actions are not described yet. Here, we evaluated the effect of PDGF-C on oxidative stress induced by HG. Human aortic endothelial cells were grown in glucose concentrations ranging from 5 mmol/L to 35 mmol/L for 1 to 24 h. Treatment with 50 ng/mL PDGF-C was done for 1 to 3 h. Cytosolic and mitochondrial ROS were measured by fluorometry, and the expression of antioxidant enzymes was evaluated by Western blot. Nrf2 and Keap1 expression was assessed by real-time PCR. High glucose induced mitochondrial ROS production. PDGF-C diminished the oxidative stress induced by high glucose, increasing SOD2 expression and SOD activity, and modulating the Keap1 expression gene. These results give new evidence about the mitochondrial antioxidant effect that PDGF-C could exert on endothelial cells exposed to high glucose and its considerable role as a therapeutic target in diabetes.
RESUMO
La enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular son dos causas que conducen a la demencia relativa a la edad. El aumento de la evidencia apoya la idea de que la hipoperfusión crónica es sobre todo responsable de la patogénesis que es la base de ambos procesos de la enfermedad. La hipoperfusión se asocia al desequilibrio oxidativo, en gran parte debido a las especies reactivas del oxígeno, que se asocian a otros desórdenes degenerativos relativos a la edad. Evidencia reciente indica que un estímulo crónico de lesión induce la hipoperfusión vista en la microcirculación de las regiones vulnerables del cerebro. Esto conduce a la falta de energía, manifestada por daño a la ultraestructura mitocondrial. Los trastornos mitocondriales conducen a la formación de una gran cantidad de mitocondrias hipoxicas electrón-densas y causan la sobreproducción de deleciones en el ADN mitocondrial (mtADN), debidas muy probablemente a la ruptura de la doble hélice. Además, estas anormalidades mitocondriales coexisten con la actividad redox incrementada, peroxidación lipídica y la oxidación del ARN, que son características bien establecidas de la patología de Alzheimer, antes de la aparición de los depósitos del b-amiloide. En la enfermedad de Alzheimer, el estrés oxidativo ocurre dentro de los varios compartimientos celulares y dentro de ciertos tipos de células más que en otros, a saber el endotelio vascular, que se asocia a daño aterosclerótico, así como en las neuronas piramidales y glia. Es interesante que estas células vulnerables demuestran deleciones del mtADN y marcadores de estrés oxidativo solamente en las regiones que están cercanamente relacionadas a los vasos dañados. Esta evidencia sugiere fuertemente que la hipoperfusión crónica induce la acumulación de los productos del estrés oxidativo. Además, las lesiones de la pared vascular del cerebro se correlacionan linealmente con el grado de daño celular neuronal y glial. Por lo tanto, concluimos que la hipoperfusión crónica es un iniciador clave del estrés oxidativo en varias células parénquimales del cerebro, y las mitocondrias parecen ser blancos primarios para el daño de cerebro en la enfermedad de Alzheimer. En este trabajo, delineamos el papel de la acumulación continua de los productos del estrés oxidativo, tales como una abundancia de productos de óxido nítrico (vía la sobreexpresión de NO sintasa inducible y/o neuronal (iNOS y nNOS respectivamente) y de acumulación del peroxinitrito, como factores secundarios pero acelerantes que comprometen la barrera hematoencefálica. Si éste resulta ser el caso, las intervenciones farmacológicas que apuntan a la hipoperfusion crónica pudieran mejorar las características dominantes de la demencia neurodegenerativa.
